Новость 14.10.2024 100

Анализ девятого ежегодного саммита Retinal Cell & Gene Therapy Innovation Summit 2024. Сессия 5.

Разработка исследования фазы 1/2a для проверки безопасности и применимости пересадки аутологичного участка пигментного эпителия сетчатки, полученного из иПСК, у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией

Доктор Капил Бхарти (Dr. Kapil Bharti), National Eye Institute

В здоровой ткани сетчатки фоторецепторы поддерживаются пигментным эпителием сетчатки. В глазах с сухой возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) ухудшение состояния ткани пигментного эпителия сетчатки приводит к гибели фоторецепторов. Если же будут введены новые клетки пигментного эпителия, они смогут сохранить оставшиеся фоторецепторы, предотвращая дегенерацию клеток, которые еще не начали или не завершили атрофический процесс.

 

Исследователи из National Eye Institute (NEI) предполагают, что трансплантация участка пигментного эпителия сетчатки из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) - стволовых клеток, полученных из собственных клеток крови пациента (аутологичных), - может служить терапией для сохранения фоторецепторов у пациентов с сухой ВМД. Это привело к разработке исследования NEI, изучающего возможность реализации воспроизводимого и эффективного протокола производства пигментного эпителия сетчатки из аутологичных иПСК.

Для достижения этой цели клетки крови CD34+, перепрограммированные в иПСК, были дифференцированы в незрелые клетки пигментного эпителия сетчатки, которые затем созревали и полностью поляризовались в течение 75 дней. На данный момент этот процесс оказался воспроизводимым: зрелые клетки пигментного эпителия сетчатки были получены от более чем 60 доноров, а 24 лаборатории и 6 компаний смогли имитировать протокол NEI и получить аналогичные результаты. Созревание клеток iPSC-RPE, полученных таким образом, было подтверждено алгоритмом искусственного интеллекта, который проверяет жизнеспособность тканей.

Трансплантация участка ткани iPSC-RPE в модель свиньи с лазерно-индуцированной травмой пигментного эпителия сетчатки показала, что участок пигментного эпителия сетчатки обеспечивает поддержку фоторецепторов в течение 150 дней после трансплантации. Другие модели на свиньях показали, что за одну хирургическую процедуру можно поставить два участка ткани, что, возможно, позволит за одну операцию охватить большую площадь. Важно отметить, что ОКТ-ангиография показала регенерацию сосудистой сети на этих моделях свиней. (Регенерация сосудов имеет решающее значение для выживания и функционирования трансплантированных клеток пигментного эпителия сетчатки). Напротив, у свиней, которые получали только носитель (т.е. каркас без клеток пигментного эпителия), не наблюдалось регенерации сосудистой сети.

Начато клиническое исследование фазы 1/2 по изучению имплантации участка iPSC-RPE у пациентов с поздней стадией сухой ВМД (географической атрофией). В исследовании под названием STEM-RPE примут участие 15 пациентов в двух группах. В группу 1 войдут 5 пациентов, у которых максимальная корригированная острота зрения составляет не менее 20/100, а в группу 2 войдут 10 пациентов с максимальной корригированной остротой зрения не менее 20/80. Всем пациентам будет под сетчатку имплантирован один участок каркаса пигментного эпителия сетчатки на основе иПСК размером 2х4 мм. Первичной конечной точкой является безопасность и осуществимость пересадки участка ткани и выживаемость через 1 год; вторичные конечные точки будут оценивать максимальную корригированную остроту зрения и функцию сетчатки.

 

Двухлетнее исследование безопасности использования органоидов сетчатки, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, у пациентов с терминальной стадией пигментного ретинита

Доктор Мичико Мандай (Dr. Michiko Mandai), Kobe City Eye Hospital

Имплантация листов органоидов сетчатки, полученных из эмбриональных стволовых клеток и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), может быть эффективной для лечения терминальной стадии пигментного ретинита. В основу исследований этого подхода легли как доклинические, так и клинические данные.

Доклинические данные продемонстрировали последовательное созревание фоторецепторов трансплантата после трансплантации, синаптическое соединение хозяин-трансплантат и восстановление светового ответа в сетчатке хозяина. Исследователи наблюдали развитие жизнеспособных внешних сегментов фоторецепторов в доклинических условиях, помимо этого, было задокументировано время выживания фоторецепторов до 2 лет. А в доклинических моделях среди биполярных клеток хозяина ранее сокращенные дендриты выросли в сторону трансплантированных фоторецепторных клеток, что является свидетельством того, что трансплантированные фоторецепторы интегрируются с сетчаткой хозяина.

Функциональные ответы также наблюдались у мышей с пигментным ретинитом: ганглиозные клетки сетчатки хозяина демонстрировали реакцию на свет после трансплантации фоторецепторов. Исследователи обучали мышей ассоциировать световой сигнал с электрическим током. Мыши дикого типа (не страдающие заболеванием), покидали помещение, заметив световой сигнал. Мыши с пигментным ретинитом не могут связать световой сигнал с электрическим током. Однако после трансплантации фоторецепторов примерно от 30% до 40% мышей с пигментным ретинитом научились ассоциировать световой сигнал с электрическим током и покидали помещение до того, как получат разряд тока.

 

Учитывая обнадеживающие результаты доклинических исследований, в 2020 году в городской офтальмологической больнице Кобе в Японии было начато клиническое исследование. Это исследование представляет собой первое использование в условиях клинических испытаний листов органоидов из предварительно выращенных фоторецепторов. Основными конечными точками исследования были увеличение толщины сетчатки за счет выживаемости трансплантата и безопасность. Данные о безопасности включали частоту отторжения и образования опухолей. Вторичные конечные точки включали оценку протоколов для исследования зрительной функции (которые будут использоваться в будущих исследованиях), а также оценку эффективности и безопасности операции по трансплантации органоидов. В исследование были включены 2 пациента с пигментным ретинитом и сниженной зрительной функцией.

Было имплантировано три листа органоидов, и пациентам интравитреально вводились стероиды. Системный циклоспорин вводили перорально в течение 6 месяцев.

 

Для оценки функционального зрения исследователи использовали тест на распознавание букв. У одного пациента в исследовании все еще сохранялось центральное зрение, и он был способен распознавать все 26 букв (английского алфавита - прим. пер.) в начале исследования и во время наблюдения. Другой пациент в начале исследования, до операции, мог распознавать лишь движение рук, и не мог распознать какие-либо буквы. В первый год пациент идентифицировал 7 из 26 букв, но через 2 года не смог идентифицировать ни одну букву.

В целом исследование показало, что листы органоидов сетчатки, полученные из иПСК, были безопасно трансплантированы двум людям с пигментным ретинитом. Хотя для достижения долгосрочного и устойчивого улучшения функционального зрения необходимо повысить эффективность, следует отметить, что трансплантаты выжили без признаков отторжения в течение 3 лет у обоих пациентов. На следующем этапе клинических исследований ученые планируют трансплантировать листы органоидов сетчатки с отредактированным геномом на большую площадь и оценить стабильность и функцию этого вмешательства.

Имплантационная терапия стволовыми клетками-предшественниками пигментного эпителия сетчатки при сухой возрастной макулярной дегенерации

Доктор Джеффри Стерн (Dr. Jeffrey Stern), Neural Stem Cell Institute | Luxa Biotechnology

Дегенерация пигментного эпителия сетчатки приводит к географической атрофии (ГА), поздней стадии возрастной макулярной дегенерации, которая приводит к потере центрального зрения. Luxa Biotechnology запустила клиническое исследование, чтобы определить, может ли суспензия клеток-предшественников пигментного эпителия сетчатки в достаточной и безопасной степени решить проблему погибающего пигментного эпителия сетчатки.

Исследователи из Luxa Biotechnology изучили уникальный источник стволовых клеток для этой суспензии: стволовые клетки взрослого пигментного эпителия сетчатки (RPESC) от человека-донора (умершего). От каждого донора можно было получить более 1000 доз. В этом подходе наблюдаются два важных момента: производственный процесс, который преобразует донорскую ткань в дозы, прост, а использование RPESC не приводит к образованию опухоли.

Исследователи оценивали суспензии культур RPESC в возрасте от 2 до 8 недель. На моделях крыс с RCS исследователи обнаружили, что RPESC на 4-й неделе дифференцировки достигли максимального восстановления зрения и приживления по сравнению с культурами в возрасте 2, 3 и 8 недель. Исследование по восстановлению зрения показало, что зрение крыс на различных стадиях дегенерации сетчатки демонстрирует почти нормальный уровень зрительных функций по сравнению с крысами, которые получали имитацию терапии или не получали никакой терапии.

Для оценки безопасности и эффективности RPESC у пациентов с географической атрофией было разработано открытое одноцентровое клиническое исследование. Пациенты были разделены на группы в зависимости от остроты зрения (от 20/70 до 20/100 и от 20/200 до 20/800), три группы будут включены в протокол повышения дозы с дозами, содержащими 50 000 клеток, 150 000 клеток или 250 000 клеток. В каждой группе будет по 3 пациента, всего в исследовании будет участвовать 18 пациентов. Первичными конечными точками являются количество пациентов, у которых наблюдается снижение менее чем на 15 букв по сравнению с исходным уровнем, а также общая безопасность. Анатомические и функциональные вторичные конечные точки включают чувствительность сетчатки, измеренную с помощью микропериметрии, толщину макулы по ОКТ и площадь поражения географической атрофией.

На данный момент 5 из 6 пациентов прошли лечение дозой 50 000 клеток, у некоторых из них результаты были зафиксированы спустя 1 год. Предварительные данные планируется опубликовать в этом году. 

Первое исследование на людях по оценке безопасности, переносимости и эффективности регенерации фоторецепторов с помощью EA-2353 у пациентов с пигментным ретинитом

Доктор Байрон Л. Лам (Dr. Byron L. Lam), Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami

Endogena Therapeutics пытается бороться с пигментным ретинитом путем регенерации ткани сетчатки с помощью малых молекул. В компании предполагают, что разработанные небольшие молекулы могут активировать клетки-предшественники (стволовые клетки) в цилиарном теле (около радужной оболочки), которые могут мигрировать к сетчатке и дифференцироваться в фоторецепторы.

 

С этой целью Endogena разработала EA-2353, небольшую молекулу, воздействующую на клетки-предшественники цилиарного тела и способствующую регенерации сетчатки. Препарат, содержащийся в глазной суспензии, необходимой для продления эффекта, доставляется в рамках одного цикла лечения, который включает интравитреальные инъекции, проводимые еженедельно в течение 4 недель. Доклинические модели продемонстрировали эффективность EA-2353 как в моделях химически индуцированной, так и в моделях генетической дегенерации сетчатки, при этом данные ЭРГ и остроты зрения позволяют предположить, что EA-2353 способствует регенерации и восстановлению структуры сетчатки и зрительных функций.

Первое клиническое исследование фазы 1/2 на людях оценивает безопасность и эффективность EA-2353 у пациентов с пигментным ретинитом. В исследовании участвуют 14 пациентов из 4 групп с возрастающей дозой. Пациенты имеют различные мутации, связанные с пигментным ретинитом, и получают терапию на глазу, который видит хуже.

С EA-2353 не было связано ни одного случая воспаления глаз. Обнаруживаемые частицы лекарственного средства в глазах не были связаны с какими-либо нежелательными явлениями или нарушениями зрения. Из 7 случаев обнаружения частиц препарата все, кроме одного, были разрешены.

Исследователи считали средний показатель максимальной корригированной остроты зрения, зафиксированной за первые три визита, за базовый показатель. В группах 1, 2 и 3 наблюдение проводится 12 месяцев. Через 3, 9 и 12 месяцев соответственно в обработанных глазах наблюдалось увеличение остроты зрения примерно на 5, 4 и 3 буквы по сравнению с исходным уровнем. (5 букв эквивалентны 1 строке на таблице для проверки зрения). Необработанные глаза через 3, 9 и 12 месяцев соответственно достигли улучшения по сравнению с исходным уровнем примерно на 4, 3 и 1 букву соответственно.

Прирост остроты зрения при низкой яркости (LLVA) по сравнению с исходным уровнем на 3, 9 и 12 месяцах составил соответственно примерно 2, 4 и 12 букв. Измерения LLVA практически не изменились в необработанных глазах. Изменения LLD, которые рассчитываются путем вычитания букв LLVA из букв максимальной корригированной остроты зрения, были заметны в обработанных глазах на 9 и 12 месяцах.

Для оценки светочувствительности в различных местах сетчатки использовалась микропериметрия которая обнаружила, что через 9 месяцев в обработанных глазах наблюдалось больше локусов с улучшением, чем с ухудшением.

Ожидаются дополнительные данные этого исследования фазы 1/2, включая данные групп 4 и 5. На данный момент исследователи пришли к выводу, что EA-2353 можно безопасно назначать пациентам с пигментным ретинитом независимо от генотипа, и что у пациентов, получавших дозу препарата, наблюдались некоторые структурные, функциональные улучшения. а также улучшения чувствительности сетчатки. 

Клеточная терапия пигментного эпителия сетчатки OpRegen® для пациентов с географической атрофией (ГА): результаты 24-го месяца исследования фазы 1/2a

Доктор Дэвид Теландер (Dr. David Telander), Retinal Consultants Medical Group, Inc | Volunteer Clinical Professor, Ophthalmology, UC Davis

пигментного эпителия сетчатки, полученных из линии эмбриональных стволовых клеток человека. Эта суспензия под названием OpRegen, содержит дифференцированные и функциональные клетки пигментного эпителия сетчатки. Оптимальный подход к назначению OpRegen людям с ГА все еще находится в стадии изучения.

Было начато открытое одногрупповое многоцентровое клиническое исследование фазы 1/2a с увеличением дозы для оценки безопасности и эффективности однократной дозы OpRegen для лечения географической атрофии. Пациенты с двусторонней ГА были разделены на 4 группы: в группы 1-3 вошли пациенты с максимальной корригированной остротой зрения на уровне 20/200 или хуже (т. е. юридически слепые) и площадью ГА от 1,25 мм2 до 17,00 мм2. В группу 4 вошли пациенты со зрением от 20/64 до 20/250 и площадью поражения от 4,00 мм2 до 11,00 мм2. Группе 1 вводили дозу 50 000 клеток, а группам 2-4 вводили дозу до 200 000 клеток. Всем пациентам проводили периоперационную иммуносупрессивную терапию. OpRegen был введен посредством субретинальной инъекции 17 пациентам и супрахориоидальной инъекции - 7. Первичной конечной точкой была безопасность и переносимость OpRegen, а вторичные конечные точки включали функциональную и анатомическую оценку.

наблюдавшимися в исследовании, были конъюнктивальное кровоизлияние/гиперемия у 71% пациентов и образование эпиретинальной мембраны у 67% пациентов. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений были легкими (87%). Не было зарегистрировано случаев отторжения OpRegen, острого или отсроченного внутриглазного воспаления, устойчивого повышения внутриглазного давления или прекращения исследования на основании нежелательного явления.

Среди участников группы 4 прирост максимальной корригированной остроты зрения в исследуемых глазах сохранялся в течение 24 месяцев, при этом средний прирост по сравнению с исходным уровнем составил 7,6 буквы на 12 месяце и средний прирост на 5,5 буквы в исследуемых глазах на 24 месяце. (5 букв эквивалентны 1 строке на таблице для проверки зрения).

Эти анатомические данные слабо коррелировали с функциональными изменениями. У пациентов в группе 4 с обширным лечением острота зрения улучшилась в среднем 12,8 буквы и 7,4 буквы от исходного уровня через 12 и 24 месяца соответственно. У пациентов с ограниченным лечением острота зрения улучшилась в среднем на 3,9 буквы и 3,7

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте.