Чтобы видеть!

Компания Nightstar разрабатывает препараты, предназначенные для лечения наследственных заболеваний сетчатки глаза с помощью генной терапии. Генная терапия используется для преодоления влияния дефектного гена, вызывающего заболевания, с помощью искусственно созданных вирусных переносчиков для доставки функциональной версии гена в клетки. После доставки в организм пациента ген использует имеющиеся клеточные механизмы для получения функционального белка, что приводит к терапевтическому эффекту.

Было выявлено уже более 250 генов, которые играют определенную роль в наследственных заболеваниях сетчатки, хотя только менее 10 из этих «целей» в настоящее время находятся на стадии клинической разработки.

Препарат для лечения хороидермии

Это редкое наследственное заболевание, которое вызывает прогрессирующую потерю зрения вследствие дегенерации сосудистой оболочки и сетчатки, от которого страдают в основном мужчины. Эта болезнь вызывается мутацией определенного гена в Х-хромосоме, которая нарушает выработку белка REP-1 (Rab escort protein 1), отвечающего за вывод отходов из клеток сетчатки. На сегодняшний день лет зарегистрированного или эффективного лечения для этой болезни нет.

Nightstar разрабатывает препарат NSR-REP1 для лечения хороидермии, который в настоящий момент тестируется в рамках 3 фазы клинического исследования. Одновременно с июня 2015 года в нескольких клиниках США, Канады и Европы проводится исследование естественного развития заболевания, в котором участвуют пациенты с хороидермией. Именно из участников этого исследования набираются пациенты для 3 фазы клинического исследования препарата.

Генная терапия хороидермии использует вирусный вектор AAV2, содержащий рекомбинантную* ДНК человека, которая предназначена для производства белка REP1 внутри глаза и замедления гибели клеток. Препарат вводится путем инъекции в пространство под сетчаткой. Кроме этого, расширенная экспрессия REP1 может также обратить вспять ранние стадии гибели клеток в уже поврежденных клетках сетчатки, что объясняет значительное улучшение остроты зрения, которое уже наблюдалось у некоторых пациентов при тестировании препарата.

Препарат для лечения Х-сцепленного пигментного ретинита

Это одна из форм пигментного ретинита, которая является наследственным X-связанным рецессивным генетическим заболеванием сетчатки, затрагивающим главным образом мужчин. Болезнь характеризуется мутациями в гене RPGR, приводящими к отсутствию переноса белка и потере фоторецепторов, что приводит к быстрому прогрессированию заболевания. Болезнь в настоящее время неизлечима.

Препарат для лечения этого заболевания - NSR-RPGR – сейчас исследуется в рамках фазы 1/2 клинических испытаний с различными дозами препарата. Это исследование, проводимое в нескольких медицинских центрах и в котором принимают участие пациенты в США и Великобритании. В августе 2018 года был завершен набор участников исследования по изучению увеличения дозы в рамках этого испытания. В сентябре прошлого года были представлены предварительные положительные данные по безопасности и эффективности первых этапов исследования по повышению дозировок. Одновременно в нескольких клиниках проводится исследование естественного развития болезни, чтобы лучше понять изменения сетчатки с течением времени.

Генная терапия заболевания использует вирусный вектор AAV8, включающий ДНК человека, оптимизированную для кодона**. Nightstar разработала оптимизированный по кодону ген RPGR, который характеризуется более высокими уровнями экспрессии белка, чем обычный тип RPGR. NSR-RPGR предназначен для производства RPGR-ORF15, формы RPGR, предпочтительно выраженного в сетчатке глаза.

Препарат NSR-RPGR способен замедлить или остановить дегенерацию фоторецепторов и, тем самым, восстановить или сохранить зрение у пациентов, страдающих от этих мутаций. В исследовании на двух моделях мышей с пигментным ретинитом, в которых у мышей отсутствовала экспрессия RPGR-ORF15 в сетчатке, обработка NSR-RPGR привела к статистически значимому "излечению" фоторецепторных клеток в обработанных препаратом глазах. Однократное введение препарата на обоих глазах показало безопасность этого вида генной терапии, не вызывая токсического воздействия.

Препарат для лечения болезни Штаргардта

Форма болезни Штаргардта, препарат для лечения которой разрабатывается в Nightstar, это заболевание, связанное с мутациями в гене ABCA4, наследуемое от обоих родителей, как аутосомно-рецессивная характеристика, когда каждый из родителей является носителем измененного гена, но у них самих это никак не проявляется.  Прогрессивная потеря зрения в центральной части сетчатки, связанная с болезнью Штаргардта, вызвана дегенерацией фоторецепторных клеток в центральной части сетчатки, называемой макулой. Болезнь обычно развивается в детстве и подростковом возрасте и может привести к слепоте у пациентов в возрасте до двадцати лет.

Препарат (кандидат) компании Nightstar для генной терапии сетчатки NSR-ABCA4 в настоящее время находится в доклинической разработке для лечения болезни Штаргардта у пациентов с мутациями гена ABCA4. В связи с большими размерами рекомбинантной ДНК гена ABCA4 компания разработала двухвекторный подход для устранения ограничений по размеру, связанных с емкостью упаковки аденоассоциированного вируса AAV.

При тестировании на мышах с болезнью Штаргардта препарат NSR-ABCA4 показал экспрессию полноразмерного белка ABCA4 в фоторецепторных внешних сегментах, что привело к значительному снижению количества токсичных побочных продуктов метаболизма, связанных с болезнью Штаргардта. 

Болезни, для которых также проводится разработка генной терапии

В настоящее время компания ведет доклинические разработки препаратов по ряду наследственных заболеваний сетчатки, для которых не существует утвержденных методов лечения, таких как болезнь Беста и пигментный ретинит.

* Рекомбинантная ДНК — молекула ДНК, полученная в результате объединения in vitro чужеродных (в природе никогда вместе не существующих) фрагментов ДНК с использованием методов генной инженерии.

** Кодон (кодирующий тринуклеотид) — единица генетического кода, тройка нуклеотидных остатков (триплет) в ДНК или РНК, кодирующих включение одной аминокислоты.