Новость 05.07.2021 340

Как РНК-терапия может быть использована для лечения пигментного ретинита

Наследственные заболевания сетчатки имеют генетические причины, что делает их сильными кандидатами для лечения с помощью препаратов на основе РНК. Пигментный ретинит 11 типа (RP11) является аутосомно-доминантным заболеванием сетчатки. Пациенты с этим заболеванием обычно начинают испытывать симптомы в раннем детстве, их зрительные функции и функциональное зрение прогрессивно ухудшаются, так что к 40 годам они часто становятся незрячими. В настоящее время не существует методов лечения пациентов с RP11.

Информацией о новейших методах РНК-терапии поделился специалист компании PYC Therapeutics Сам Насери.

RP11 является заболеванием, при котором один аллель1 рассматриваемого гена (в случае RP11 критический ген называется PRPF31) работает нормально, а другой аллель несет мутацию и не производит белок с нормальной функцией. В случае RP11 результатом является недостаточное количество белка в сетчатке, что в конечном итоге приводит к ее заболеванию.  При таких заболеваниях, таких как RP11, РНК-терапевтические препараты обладают уникальными возможностями для повышения уровня регуляции дефицитного белка с помощью различных механизмов. Повышение уровня регуляции дефицитного белка, часто до уровня, соответствующего уровню, вырабатываемому у здоровых людей, имеет решающее значение для лечения заболевания.

Безопасная и эффективная доставка РНК-терапевтических препаратов в ткани и клетки-мишени остается важнейшей задачей, которую необходимо решить для РНК-препаратов. В частности, компания PYC Therapeutics смогла разработать РНК-терапевтические препараты для борьбы с конкретными заболеваниями, преодолев проблему доставки терапевтических препаратов с помощью библиотеки клеточно-проникающих пептидов (КПП), которые совмещают с РНК-препаратами для обеспечения их доставки. Эти пептиды получены естественным путем, что означает, что они могут безопасно и эффективно взаимодействовать с клетками человека. Такой подход позволяет использовать прецизионные РНК-препараты, усиленные способностью проникать в клетки, где они могут действовать, тем самым увеличивая потенциал благоприятного исхода.

Препарат VP-001 компании PYC Therapeutics для лечения пигментного ретинита 11 типа нацелен на "ген-модификатор" под названием CNOT3, на который можно воздействовать с помощью фосфородиамидатных морфолиноолигомеров (ФМО), чтобы повысить уровень белка PRPF31 в клетках сетчатки пациентов.

VP-001 состоит из двух компонентов - терапевтического груза РНК (ФМО) и КПП. Они соединяются вместе и образуют единую молекулу. VP-001 нацелен на микро-РНК белка "гена-модификатора", который является негативным регулятором критически важного белка PRPF31, дефицит которого наблюдается у пациентов с RP11. Т.е. препарат снижает экспрессию одного белка, повышая тем самым экспрессию другого белка (PRPF31) и помогая спасти функционирование сетчатки.

Важно отметить, что такой механизм действия позволяет лечить пациентов без учета мутации, поскольку препарат направлен исключительно на увеличение производства здорового, нормально функционирующего аллеля гена.

Компонент из пептидов в составе VP-001 имеет решающее значение для обеспечения поглощения ФМО в критических клетках сетчатки пациента, особенно в клетках пигментного эпителия сетчатки.

Доклинические данные по мышиной модели показывают четкую дозозависимую реакцию лечение, что является важным маркером эффективности. Важно отметить, что препарат смог продемонстрировать эффективность при гораздо меньших дозах (до 10 раз меньше), чем некоторые другие РНК-терапевтические препараты в аналогичных глазных моделях in vivo. Это подчеркивает эффективность метода доставки пептидов в достижении критических клеток сетчатки. Кроме того, устойчивый эффект был отмечен уже через 28 дней после введения препарата мышам. Это подчеркивает преимущество препарата, который обладает высокой стабильностью и устойчивостью к внутриклеточной деградации. Такой устойчивый эффект может привести к долговременным, устойчивым и значимым преимуществам.

Органоидные модели, полученные от пациентов, показывают, что VP-001 способен повышать уровень целевого белка PRPF31 намного выше уровня, который является порогом коррекции заболевания. По сути, терапия способна повысить уровень белка PRPF31 до уровня, наблюдаемого у членов семьи, не имеющих симптомов RP11. Помимо повышения уровня белка, также наблюдаются хорошие результаты в отношении улучшения функциональных нарушений, связанных с RP11.

Во второй половине 2021 года компания переходит к стадии тестирования препарата, позволяющей проводить исследования на более крупных животных, таких как кролики и нечеловеческие приматы. Эти исследования будут важны для понимания фармакокинетического профиля препарата, глазного распределения препарата и подтверждения предварительных результатов по безопасности, полученных на мелких животных, на более крупных животных. Компания надеется представить результаты в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в первой половине 2022 года, чтобы получить разрешение на клинические испытания на людях.

1Аллели — различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных хромосом, определяют направление развития конкретного признака.

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости на Facebook и Вконтакте.

Источник: Drug Target Review