Чтобы видеть!

На 10 саммите по инновациям в области ретинальной терапии было представлено 28 презентаций от профессионалов отрасли со всего мира, и его посетили более 400 участников. В этой части обзора рассмотрена сессия 1 - редактирование генов и рнк сетчатки.

Саммит по инновациям в области ретинальной терапии (RTIS), организованный Фондом борьбы со слепотой и Институтом глаз Кейси при Университете здоровья и науки штата Орегон (OHSU), является обязательным для посещения мероприятием для исследователей и компаний, целью которых является получение последних новостей о новых методах лечения наследственных заболеваний сетчатки и сухой возрастной макулярной дегенерации.

10 ежегодный саммит RTIS состоялся 2 мая 2025 года, за два дня до собрания Ассоциации исследователей в области зрения и офтальмологии (ARVO) 2025 года в Солт-Лейк-Сити. На RTIS было представлено 28 презентаций от экспертов по сетчатке со всего мира. Мероприятие посетили более 400 профессионалов отрасли. В то время как собрание ARVO является крупнейшей в мире конференцией по исследованию глаз, RTIS уделяет особое внимание клиническим разработкам и испытаниям методов лечения заболеваний сетчатки.

Впервые на саммите RTIS были представлены презентации о новых методах лечения малыми молекулами в дополнение к генной терапии и терапии стволовыми клетками, которые традиционно были в центре внимания встречи.

Соорганизаторами RTIS были Пол Янг (Paul Yang), доктор медицины, доктор философии, и Рене Райалс (Renee Ryals), доктор философии, а также Эми Ластер (Amy Laster), доктор философии, Мишель ДиВинченцо (Michelle DiVincenzo) и Крис Адамс (Chris Adams) из Фонда борьбы со слепотой.

Ключевой доклад: Устранение барьеров для проведения доклинических исследований Фонда борьбы со слепотой

Эми Ластер, доктор философии, Фонд борьбы со слепотой, представила доклад о последних достижениях, медицинских потребностях и возможностях для продвижения методов лечения заболеваний сетчатки к клиническим испытаниям и через них к одобрению регулирующих органов. Ее резюме было основано на анализе проектов Фонда борьбы со слепотой и анализе проблем, опубликованном в Translational Vision Science & Technology (декабрь 2024 г.). Отметив, что за последние пять лет в этой области был достигнут значительный прогресс, доктор Ластер отметила, что сохраняются значительные проблемы. Некоторые из возможностей для решения этих медицинских задач включают:

• Выявление генетической причины нерешенных случаев наследственного заболевания сетчатки;
• Оценка зрения при заболевании на поздней стадии;
• Изменение назначения существующих одобренных препаратов;
• Оптимизация донорской ткани для трансплантации;
• Понимание развития друз при возрастной макулярной дегенерации.

Доктор Ластер также рассмотрела недавно опубликованный пятилетний стратегический план Фонда борьбы со слепотой по научным исследованиям, который предлагает 139 миллионов долларов на финансирование исследований с 2025 по 2029 год и имеет под собой три краугольных камня: всеобъемлющий исследовательский портфель, сотрудничество с партнерами и заинтересованными сторонами и повышение осведомленности сообщества. План учитывает многие из вышеупомянутых потребностей, а также определяет приоритеты:

• Разработка клинически значимых конечных точек для клинических испытаний терапии наследственных заболеваний сетчатки;
• Разработка методов лечения поздних стадий заболеваний сетчатки;
• Изучение генов и вариантов наследственных заболеваний сетчатки в различных популяциях;
• Смягчение иммунологических триггеров при заболеваниях и методах лечения;
• Разработка лучших моделей наследственных заболеваний сетчатки и сухой возрастной макулярной дегенерации.

СЕССИЯ 1: РЕДАКТИРОВАНИЕ ГЕНОВ И РНК СЕТЧАТКИ

Председатель: Чад Джексон (Chad Jackson), доктор философии, Фонд борьбы со слепотой

Редактирование генов при дистрофии сетчатки, связанной с CEP290

Марк Пеннеси (Mark Pennesi), доктор медицинских наук, доктор философии, Фонд Retina Foundation of the Southwest, представил результаты клинического испытания фазы 1/2 компании Editas для EDIT-101, терапии редактирования генов CRISPR/Cas9 для людей с врожденным амаврозом Лебера 10 типа, вызванным мутацией IVS26 в гене CEP290. В 2022 году компания сообщила, что некоторые из 14 пациентов, включенных в исследование, ответили на лечение, однако компания Editas решила не продолжать разработку терапии.

У шести пациентов улучшилась чувствительность полного поля зрения (FST), которая измеряет общую чувствительность палочек и/или колбочек. У четырех пациентов улучшилась максимальная корригируемая острота зрения. Кроме того, четыре пациента смогли лучше ориентироваться на маршруте в разных условиях освещения. Одиннадцать пациентов испытали улучшение по крайней мере по одному из параметров.

Доктор Пеннеси отметил, что некоторые пациенты сообщили о субъективных улучшениях, и исследование доказало, что врожденный амавроз Лебера 10 типа является излечимым заболеванием.

Препарат EDIT-101 стал первой терапией CRISPR/Cas9, примененной непосредственно к человеческому телу.

Точное базовое редактирование как терапия болезни Штаргардта

Бенце Дьёрдь (Bence György), доктор медицинских наук, доктор философии, Институт молекулярной и клинической офтальмологии Базеля (IOB), рассказал о своей новой терапии редактирования оснований CRISPR/Cas9 для мутации G1961E в гене ABCA4, которая является относительно распространенной мутацией у людей с болезнью Штаргардта. Мутация представляет собой изменение одного нуклеотида в гене ABCA4, где в определенном месте G (гуанин) меняется на A (аденин). Терапия редактирования оснований меняет A обратно на G.

Доктор Дьёрдь сказал, что терапия трансфицировала целевые клетки в модели крупного животного, человеческие ретинальные органоиды, полученные из стволовых клеток, и донорскую человеческую сетчатку, сохранявшуюся в течение нескольких недель. Лечение трансформировало палочки, колбочки и клетки пигментного эпителия сетчатки.

Доктор Дьёрдь стремится перевести терапию редактирования оснований к клиническим исследованиям.

Он отметил, что подход редактирования оснований потенциально может быть использован и для других наследственных заболеваний, вызванных изменениями отдельных нуклеотидов.

Оптимизация прайм-редактирования для мутаций гена PRPH2

Рене Райалс (Renee Ryals), доктор философии, Casey Eye Institute, OHSU, сообщила о разработке ее командой терапии прайм-редактирования для двух распространенных мутаций в гене PRPH2 - c.828+3A>T и c.514C>T - которые приводят к макулярной и паттерновой дистрофии соответственно. Прайм-редактирование имеет преимущество в том, что касается различных мутаций, и может редактировать относительно большие области ДНК.

Подход доктора Райалс использует липидные наночастицы для доставки прайм-редактора. Липидные наночастицы имеют преимущество в доставке нагрузки большего размера и минимизируют риск иммунной реакции со стороны клеток сетчатки хозяина.

Новый метод лечения команды трансфицировал 40 процентов палочек и колбочек у крупного животного. Исследователи работают над улучшением трансфекции и будут оценивать супрахориоидальную доставку (инъекцию в хориоидею, сосудистую сеть под сетчаткой) в рамках партнерства с Clearside Biomedical.

Проект финансируется программой трансляционных исследований Brint Family Foundation.

Развитие лечения пигментного ретинита, связанного с PRPF31: основные выводы из исследования фазы 1B VP-001

Лесли Эверетт (Lesley Everett), доктор медицины, доктор философии, институт Casey Eye Institute, OHSU, рассмотрела результаты клинических испытаний фазы 1/2 в Австралии и США, проведенных компанией PYC Therapeutics для VP-001, ее новой терапии для людей с пигментным ретинитом 11 типа, который вызван мутациями в гене PRPF31.

VP-001 - это антисмысловой олигонуклеотид, крошечный кусочек синтетического генетического материала, который предназначен для подавления гена CNOT3, который, в свою очередь, увеличивает экспрессию гена PRPF31. Препарат вводится в стекловидное тело.

В испытаниях компании PYC дозы препарата получили восемнадцать человек, многие из них получили несколько доз. Терапевтические уровни VP-001 (30 или 75 мкг) привели к улучшению зрения у участников испытаний, что было измерено с помощью теста на остроту зрения при низкой яркости (LLVA) и микропериметрии, которая фиксирует светочувствительность в нескольких точках сетчатки. Один пациент сообщил, что после лечения впервые увидел самолеты в небе.

Клиническое исследование фазы 3 запланировано на конец 2025 года.

Доктор Эверетт получила премию на развитие карьеры от Фонда борьбы со слепотой.

Разработка терапевтического средства с использованием Wave1A, Stereopure ASO для аутосомно-доминантного пигментного ретинита, вызванного мутацией P23H в гене RHO

Морин А. Макколл (Maureen A. McCall), доктор философии, университет University of Louisville, представила свое исследование ASO от Wave Life Sciences для лечения пигментного ретинита, вызванного мутацией P23H в гене RHO. ASO от Wave предназначен для подавления мутировавшей копии RHO путем разрезания мРНК (генетических сообщений), которую она экспрессирует. Другая, копия RHO дикого типа (незатронутая) продолжает нормально экспрессироваться.

Доктор Макколл показала на модели свиньи с мутацией P23H, что повторное введение препарата обеспечивает эффект в течение нескольких недель, структурные улучшения, а также улучшение чувствительности сетчатки, измеренной с помощью электроретинографии. Хорошую эффективность имела начальная доза 50 мкг с повторной дозировкой 25 мкг. Цель: Повторная дозировка каждые 12 недель или дольше.

Терапия AON RNA для наследственных заболеваний сетчатки: извлеченные уроки и дальнейшие перспективы (совместно с презентацией спонсора Sepul Bio)

Зухал Бутунер (Zuhal Butuner) из Sepul Bio представила уроки, извлеченные из клинических испытаний терапии AON RNA, и дальнейшие перспективы. (Барт П. Лерой (Bart P. Leroy), доктор медицины, доктор философии, больница Ghent University Hospital, изначально планировал выступить, но не смог присутствовать на саммите.)

Доктор Бутунер сначала обсудила результаты клинических испытаний ILLUMINATE фазы 1/2 и фазы 3 для сепофарсена, лечения антисмысловыми олигонуклеотидами, изначально разработанного компанией ProQR для людей с врожденным амаврозом Лебера 10 типа, вызванным мутацией IVS26 в гене CEP290. Улучшение зрения наблюдалось в обоих клинических испытаниях. Однако сепофарсен не достиг своей первичной конечной точки в испытании ILLUMINATE, которая заключалась в изменении максимальной корригируемой остроты зрения у пациентов в глазу, который получал лечение, по сравнению с контрольной группой, в которой ни один глаз не лечился. Однако пролеченные глаза пациентов показали значительное улучшение зрения. Пролеченный глаз часто работал значительно лучше для пациентов по сравнению с нелеченным глазом. Многие пациенты рады продолжать получать сепофарсен.

Компания ProQR впоследствии передала свои активы препаратов для лечения наследственных заболеваний сетчатки - сепофарсена и ультевурсена для синдрома Ашера 2 типа (вследствие мутации экзона 13 гена USH2A) - компании Laboratoires Théa, которая создала бизнес-подразделение под названием Sepul Bio для продолжения клинической разработки обеих новых терапий антисмысловыми олигонуклеотидами.

Используя знания, полученные в исследовании ILLUMINATE, Sepul Bio планирует запустить свое клиническое исследование фазы 3 HYPERION для сепофарсена позднее в 2025 году.

Из-за ограничений по времени доктор Бутунер не смогла рассмотреть LUNA, клиническое исследование фазы 2b Sepul Bio, которое в настоящее время проводится для ультевурсена. Для разработки LUNA Sepul Bio использует ключевые идеи из исследования Фонда борьбы со слепотой под названием RUSH2A естественного течения синдрома Ашера 2 типа.

RD Fund ранее инвестировал в ультевурсен, когда он был активом компании ProQR.

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте