Новость 20.01.2025 163

Список грантов Фонда борьбы со слепотой за 2024 финансовый год

 

Фонд борьбы со слепотой выделил 35 новых исследовательских грантов в 2024 финансовом году и переименовал ключевую программу в честь бывшего председателя правления

КОЛУМБИЯ, Мэриленд - 14 ноября 2024 г. - Фонд борьбы со слепотой, движущая сила глобальной разработки методов лечения слепоты, объявил о выделении в 2024 финансовом году 35 новых исследовательских грантов на общую сумму 19,8 млн долларов США. Эти инвестиции, крупнейшие за всю историю Фонда, подчеркивают его приверженность продвижению методов лечения дегенеративных заболеваний сетчатки, от которых страдают миллионы людей во всем мире.

Гранты поддерживают портфель из 100 исследовательских инициатив в 86 лабораториях и клинических исследовательских институтах по всему миру, способствуя прогрессу в подходах к лечению от генно-агностической терапии до терапии, направленной на конкретные генетические причины таких заболеваний как пигментный ретинит, синдром Ашера, врожденный амавроз Лебера, болезнь Штаргардта. и сухая возрастная макулярная дегенерация.

В рамках финансирования этого года Фонд переименовал Программу ускорения трансляционных исследований в Программу трансляционных исследований Дэвида Бринта в честь Дэвида Бринта, который занимал пост председателя правления Фонда с 2016 по 2024 год. Под руководством Дэвида Бринта Фонд значительно расширил свою деятельность, включая запуск в 2018 году RD Fund, венчурного благотворительного подразделения. Поддерживая компании, готовящиеся к клиническим испытаниям или проводящие их, Фонд RD Fund осуществил 16 инвестиций и в настоящее время управляет активами, превышающими 120 миллионов долларов США.

“Переименование этой программы отдает дань уважения неустанному стремлению Дэвида к ускорению исследований и расширению ресурсов Фонда с целью лечения заболеваний сетчатки, - сказал Джейсон Мензо (Jason Menzo), главный исполнительный директор Фонда. - Широта и сила нашего расширяющегося исследовательского портфеля являются свидетельством приверженности наших жертвователей, волонтеров, исследователей и других ключевых заинтересованных сторон. Благодаря энтузиазму и упорной работе нашего сообщества мы готовы довести больше методов лечения к клиническим испытаниям и дойти до финишной черты”.

О Фонде борьбы со слепотой

Основанный в 1971 году Фонд борьбы со слепотой является ведущим в мире частным источником финансирования исследований дегенеративных заболеваний сетчатки. Фонд собрал более 954 миллионов долларов на реализацию своей миссии по ускорению исследований по профилактике и лечению слепоты, вызванной спектром заболеваний сетчатки, включая пигментный ретинит, макулярную дегенерацию и синдром Ашера

Ниже приведен список грантов Фонда борьбы со слепотой за 2024 финансовый год.

ПРОГРАММА ТРАНСЛЯЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЭВИДА БРИНТА

Бен Йеркса (Ben Yerxa), доктор философии

Opus Genetics

Исследование оценки переносимости и эффективности независимой от мутации заместительной генной терапии в собачьей модели аутосомно-доминантного пигментного ретинита, связанного с мутациями в гене RHO (RHO-adRP).

Компания Opus Genetics разработала OPGx-RHO, новую генную терапию для решения проблем, связанных со специфическими мутациями в гене родопсина (RHO), связанном с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом. Эта генетическая терапия использует независимую от мутаций стратегию, включающую уничтожение как мутировавших аллелей (копий) гена RHO, так и аллелей дикого типа и замену их здоровыми копиями.

В сотрудничестве с Уильямом Белтраном (William Beltran) из Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета компания Opus Genetics оценит эффективность и безопасность OPGx-RHO на собачьей модели аутосомно-доминантного пигментного ретинита. Это исследование будет включать терапевтические субретинальные инъекции в различных дозах, при этом необработанные глаза будут служить для контроля. Opus будет использовать такие показатели, как толщина и функция сетчатки, используя передовые методы визуализации, и оценивать общее состояние здоровья посредством клинических наблюдений. Исследование в соответствии с рекомендациями FDA продлится шесть месяцев и предоставит важные данные для продвижения OPGx-RHO к клиническим испытаниям.

Вадим Аршавский (Vadim Arshavsky), кандидат наук

Duke University

Генно-агностическая терапия дегенераций сетчатки

При поддержке Фонда Дианы Дэвис Спенсер.

Целью этих исследований является уменьшение большого количества вредных неправильно свернутых или неправильно направленных белков (протеасомной перегрузки), образующихся в результате болезнетворных мутаций при заболеваниях сетчатки. Чтобы снизить протеасомную перегрузку, команда будет оценивать усиленную деградацию белка в качестве терапевтического нейропротектора. В частности, исследователи будут сверхэкспрессировать субъединицы протеасомы 11S в мутантных фоторецепторах через аденоассоциировнный вирусный вектор, чтобы снизить протеасомную перегрузку. 

Команда доктора Аршавского: 1) сравнит конструкции аденоассоциированных вирусных векторов, кодирующих субъединицы кэпов протеасомы 11S, чтобы выбрать лучшего кандидата для дальнейшей разработки; 2) оценит долгосрочную эффективность лечения мышей с нокаутом P23H родопсина (RHO) с помощью оптимизированного 11S-AAV; 3) и выявит мутации наследственных заболеваний сетчатки, последствия которых можно устранить с помощью этой терапии. Результаты этого исследования будут особенно ценны при отборе участников для будущих клинических испытаний.

Дениз Монтелл (Denise Montell), доктор философии

University of California, Санта Барбара

Разработка новой генной терапии аутосомно-доминантного пигментного ретинита

Доктор Монтелл и ее команда стремятся разработать новую терапию для улучшения клиренса неправильно свернутых белков, обнаруженных при заболеваниях сетчатки, вызванных генетическими вариантами, такими как RHO-P23H. Лечение, которое способствует деградации неправильно свернутых белков и снимает клеточный стресс, является многообещающим подходом к предотвращению прогрессирования RHO-ассоциированного аутосомно-доминантного пигментного ретинита. 

Исследователи разработают новую генную терапию для сверхэкспрессии ZIP7 (переносчика цинка SLC39A7), чтобы способствовать деградации неправильно свернутого белка RHO, тем самым замедляя дегенерацию сетчатки. Предыдущие исследования показывают, что ZIP7 может способствовать деградации неправильно свернутого белка, а также другим полезным биологическим действиям. Команда проверит: 1) сверхэкспрессию ZIP7 на предмет его способности снимать клеточный стресс и предотвращать гибель фоторецепторных клеток на органоидной модели аутосомно-доминантного пигментного ретинита сетчатки человека; 2) сверхэкспрессию ZIP7 для подавления RHO-P23H в мышиной модели аутосомно-доминантного пигментного ретинита; 3) Сверхэкспрессию ZIP7 против множественных мутаций RHO у мух, клеток млекопитающих и трансгенных мышей.

Эшли Уинслоу (Ashley Winslow), доктор философии

Odylia Therapeutics

Платформа генной терапии AAV-Anc80 для лечения потери зрения, вызванной мутациями RPGRIP1

Odylia Therapeutics разрабатывает генную терапию врожденного амавроза Лебера 6 типа, возникающего в результате мутаций в гене RPGRIP1. В терапии используется капсид Anc80 AAV (вирусный контейнер) для доставки функционального гена RPGRIP1 к фоторецепторам. RPGRIP1 отвечает за выработку белка, необходимого для правильного зрения. Предыдущие исследования показали, что капсид Anc80 более эффективен и безопасен, чем капсиды AAV8 и AAV9, для глаз как мелких, так и крупных животных.

Грант также будет направлен на поддержку производства аденоассоциированных вирусных векторов для токсикологических исследований, оценки биораспределения векторов и экспрессии трансгенов у крупных животных, а также оценки безопасности векторов в 90-дневном токсикологическом исследовании. Для определения стратегии дозирования для будущего клинического исследования будут оценены три дозы.

Дэвид Кори (David Corey), доктор философии

Harvard Medical School

Разработка мини-генной терапии при синдроме Ашера типа 1F

Доктор Кори и его команда разрабатывают мини-генную терапию синдрома Ашера типа 1F, вызванного генетическими вариантами гена PCDH15. Проблема в проведении генетической терапии PCDH15 заключается в том, что этот ген слишком велик, чтобы помещаться в стандартные вирусные векторы, например, аденоассоциированные. Чтобы решить эту проблему, команда создала уменьшенные версии гена PCDH15, которые по-прежнему образуют функциональный белок, но при этом могут поместиться в аденоассоциированный вирусный вектор. С помощью предыдущих исследований ученые выявили один мини-ген PCDH15, который хорошо работает во внутреннем ухе и улучшает слух в мышиной модели синдрома Ашера типа 1F. Команда будет оценивать генную терапию мини-геном PCDH15 на рыбках данио, мышах, органоидах и эксплантатах сетчатки человека.

Иван Арсеньевич (Yvan Arsenijevic), доктор философии

Fondation Asile des aveugles, University of Lausanne (Швейцария)

Генная аугментационная терапия при дегенерации сетчатки, связанной с FAM161A: исследования для получения статуса IND, на пути к клиническому исследованию фазы 1/2a

Команда проведет исследования для получения статуса IND в рамках подготовки к запуску нормативного токсикологического исследования на крупных животных, за которым последуют клинические испытания фазы 1/2a для людей с пигментным ретинитом, вызванным мутациями в гене FAM161A. Ранее исследователи идентифицировали генетические варианты FAM161A, которые приводят к развитию пигментного ретинита 28 типа (RP28). Аберрантный белок FAM161A приводит к аномальному образованию фоторецептора, соединяющего реснички, дегенерации фоторецепторов и прогрессирующей потере зрения. Деятельность исследователей будет включать: выбор ведущего вектора, определение оптимальной дозы генной терапии и оценку вектора в органоидах сетчатки человека.

Юаньюань Чен (Yuanyuan Chen), доктор философии

University of Pittsburgh

Восстановление интерхроматиновых гранул для лечения пигментного ретинита

Доктор Чен и ее команда разрабатывают фармакотерапию - памоат пирвиния - для улучшения регуляции белков фоторецепторов для лечения пигментного ретинита. Они полагают, что препарат может вызвать восстановление интерхроматиновых гранул и замедлить дегенерацию сетчатки. Кластеры интерхроматиновых гранул, или ядерные спеклы, представляют собой субъядерные структуры, которые содержат факторы сплайсинга пре-мРНК и другие белки, участвующие в транскрипции РНК. (РНК - это генетические сообщения, которые клетки считывают для создания белков.)

Группа выдвигает гипотезу, что активизация динамики интерхроматиновых гранул может усилить весь путь белкового баланса, потенциально обращая вспять при пигментном ретините аберрантную нейродегенерацию, связанную с белками. Этот подход потенциально может спасти фоторецепторы-палочки путем выявления вышестоящего регулятора клеточных белков. Этот подход может быть эффективен при множестве мутаций генов, вызывающих пигментный ретинит. Исследователи определят эффективность и безопасность памоата пирвиния и/или его аналогов при влиянии на течение пигментного ретинита на мышиной модели (RHO-P23H).

Сигэми Мацуяма (Shigemi Matsuyama), доктор философии

Case Western Reserve University

Предотвращение слепоты с помощью перорального ингибитора гибели клеток

Эта исследовательская группа ранее разработала пероральный биоактивный ингибитор гибели клеток (M109S), который защищал фоторецепторы от гибели в четырех различных мышиных моделях наследственных заболеваний сетчатки. Исследователи полагают, что этот ингибитор может послужить основой для пероральных лекарств для предотвращения или задержки наступления слепоты у пациентов с пигментным ретинитом, независимо от лежащей в основе генной мутации. 

M109S - новый ингибитор белка Bax, эволюционно консервативного белка, вызывающего гибель клеток, который повсеместно экспрессируется в клетках человека. Фармакологическое ингибирование Bax имеет терапевтический потенциал для предотвращения гибели клеток сетчатки у пациентов с пигментным ретинитом. Исследователи выберут кандидата на лекарство из серии малых молекул M109S (M109S и его резервные соединения), а затем оптимизируют рецептуру для разработки ведущих кандидатов препаратов. Эта группа также хочет разработать из главного кандидата рецептуру глазных капель. Составы как для перорального применения, так и для глазных капель будут оцениваться на мышиной модели пигментного ретинита.

ПРЕМИЯ AMD INITIATIVE

Шелдон Роуэн (Sheldon Rowa), доктор философии, и Дебасиш Синха (Debasish Sinha), доктор философии

Tufts University, Nutrition and Vision Laboratory

Johns Hopkins School of Medicine

Диета, микробиом и генетическая терапия для воздействия на друзогенные пути в модели атрофической ВМД

Отличительной чертой всех форм возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является накопление друзовых отложений в важном, поддерживающем слое клеток, называемом пигментным эпителием сетчатки. Друзы могут вызывать дегенерацию пигментного эпителия сетчатки, а затем и фоторецепторов - клеток, обеспечивающих зрение.

Друзы содержат различные остатки и вещества, преимущественно липиды. На ранних стадиях ВМД пигментный эпителий сетчатки производит слишком много липидов и изо всех сил пытается расщепить их в процессе, называемом липофагией.

Проект докторов Роуэн и Синха направлен на то, чтобы понять, как можно улучшить липофагию и может ли это предотвратить образование друзовых отложений и замедлить прогрессирование ВМД. Их команды будут использовать генетические, генотерапевтические и диетические инструменты для активации липофагии в мышиной модели ВМД.

Команда также испытает одобренный FDA препарат акарбозу, который был идентифицирован как потенциальное соединение против ВМД и пролипофагии. Акарбоза действует в тонком кишечнике, замедляя расщепление крахмала. При этом она резко изменяет микробиом кишечника, стимулируя рост бактерий, которые связаны с улучшением обмена веществ и здоровьем глаз. Акарбоза также снижает уровень глюкозы в крови и предотвращает пути синтеза липидов, аналогично диете с низким гликемическим индексом.

ПРЕМИЯ ЗА ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дэвид М. Гамм, доктор медицинских наук, доктор философии

University of Wisconsin-Madison

Изучение интерактома человеческого гена MYO7A для улучшения понимания синдрома Ашера типа 1B и разработки оценок эффективности

При поддержке Save Sight Now

Цель доктора Гамма - лучше понять основные молекулярные причины синдрома Ашера типа 1B (USH1B) и разработать приемлемый для FDA анализ эффективности, который поможет в разработке и оценке терапии.

Генетические вариации гена MYO7A вызывают синдром Ашера типа 1B. Большинство разрабатываемых методов лечения USH1B направлены на восстановление функции гена MYO7A в клетках фоторецепторов; следовательно, глубокое понимание роли MYO7A в структуре и функциях фоторецепторов важно для разработки терапии. Исследование будет преследовать три конкретные цели: 1) подтвердить расположение белка MYO7A в фоторецепторах, полученных из органоидов сетчатки человека; 2) определить, какие другие белки взаимодействуют с белком MYO7A в фоторецепторах, полученных из органоидов сетчатки человека; и 3) разработать универсальный, надежный и воспроизводимый анализ эффективности MYO7A Proximity Ligation Assay (PLA) для тестирования контроля качества генных, геномных и РНК-терапевтических препаратов.

Брайан А. Линк (Brian A. Link), доктор философии

Medical College of Wisconsin

Исследование специфических функций MYO7A для каждого типа клеток и взаимодействий белков с использованием рыбок данио

При поддержке Save Sight Now

Доктор Линк и его команда раскроют жизненно важную роль MYO7A в различных типах клеток сетчатки, чтобы лучше понять синдром Ашера типа 1B. Эта исследовательская группа разработала новаторскую модель рыбки данио, которая отражает дегенерацию сетчатки, наблюдаемую у пациентов с синдромом Ашера типа 1B. Эта модель позволяет изучить функции MYO7A по поддержанию здоровья фоторецепторов и потенциальные терапевтические подходы. Конкретные цели этого проекта - определить, какие клетки сетчатки полагаются на MYO7A для поддержания здоровья фоторецепторов, и выявить специфические взаимодействия между MYO7A и другими белками в разных типах клеток. Результаты дадут решающее представление о роли MYO7A в здоровье сетчатки, что потенциально поможет разработать методы лечения синдрома Ашера типа 1B.

Цинь Лю (Qin Liu), доктор медицинских наук

Mass Eye and Ear

Разработка точной коррекции мутации c.2299delG в гене USH2A

Доктор Лю и ее команда будут исследовать потенциал новой системы редактирования генов (прайм-редактирование) для исправления мутации c.2299delG в гене USH2A, от которой страдают 3-6 из 100 000 человек во всем мире. Традиционная генная терапия затруднена из-за большого размера гена USH2A и ограничений вирусных систем доставки. Прайм-редактирование предлагает точный метод исправления мутаций одного гена.

Исследовательские усилия будут сосредоточены на возможности доставки компонентов прайм-редактирования через аденоассоциированный вирус для устранения этой мутации в гуманизированной мышиной модели заболевания USH2A. Конкретные цели состоят в том, чтобы идентифицировать и оптимизировать компоненты праймированного редактирования для эффективной коррекции мутации c.2299delG в клетках и оценить эффективность этих основных редакторов на мутантной модели гуманизированных мышей USH2A посредством доставки с помощью аденоассоциированного вирусного вектора. В случае успеха коррекция генов остановит или замедлит дегенеративные процессы в фоторецепторах и волосковых клетках внутреннего уха у гуманизированной мышиной модели. Полученные результаты могут существенно повлиять на разработку точных методов лечения USH2A и дать новую надежду тысячам пациентов во всем мире.

Джиллиан Н. Пирринг (Jillian N. Pearring), доктор философии

University of Michigan

Исследование, может ли секвестрация чрезмерно активного Arl3-GTP исправить дефекты фоторецепторов в мышиной модели пигментного ретинита 2 типа.

Эта лаборатория обнаружила, что доминантные мутации в гене ARL3 приводят к дефектам развития фоторецепторов. Фактор рибозилирования аденозиндифосфата-подобный 3 (Arl3)-гуанозинтрифосфат участвует в нескольких биологических процессах, в первую очередь в сборке ресничек, которая имеет решающее значение для структуры и функции фоторецепторов. Однако мутации, которые приводят к сверхактивности Arl3-GTP, могут вызвать дегенерацию сетчатки.

Этот проект направлен на то, чтобы определить, может ли генная терапия, секвестрирующая сверхактивный Arl3-GTP, восстановить функцию фоторецепторов (т.е. ядерную миграцию), а также определить терапевтическое окно лечения для восстановления зрительной функции на мышиной модели наследственного заболевания сетчатки, которая демонстрирует сверхактивный Arl3-GTP. Это исследование даст представление об общей патологии фоторецепторов, вызванной мутациями в генах ARL3 или RP2, связанных с аутосомно-доминантным и Х-сцепленным пигментным ретинитом соответственно. Достижение этих целей позволит лучше понять влияние неправильной локализации ядер фоторецепторов на здоровье сетчатки, расширить знания о патобиологии мутаций RP2 и ARL3 и определить потенциальные терапевтические мишени для лечения наследственной слепоты.

Джанет Спэрроу (Janet Sparrow), доктор философии

Columbia University

Витамины Е, С и цинк: средства лечения ABCA4-опосредованной болезни (болезни Штаргардта)

Доктор Спэрроу и ее команда проведут доклинические исследования (на мышах), чтобы проверить эффективность антиоксидантной формулы AREDS2 для лечения заболеваний, связанных с ABCA4 (болезнь Штаргардта или STGD1). Формула добавки AREDS2 часто назначается людям с возрастной макулярной дегенерацией. Проект исследует потенциал перепрофилирования безопасных и эффективных добавок, которые могут быстро перейти к клиническим испытаниям, применяться на любой стадии заболевания и дополнять другие методы лечения, такие как генная или клеточная терапия. Ожидаемые результаты включают демонстрацию защитного эффекта формулы AREDS2 при потере фоторецепторных клеток, снижение накопления токсических белков и ослабление выработки токсичных соединений.

ПРЕМИИ ЗА КЛИНИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ

Алессия Амато (Alessia Amato), доктор медицинских наук.

IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (Рим, Италия)

Полнопольная двухцветная адаптированная к темноте периметрия как метод оценки конечной точки клинического исследования

В этом проекте рассматривается необходимость определения конечных точек, специфичных для палочек, для проведения оценок и исследований прогрессирования заболевания и эффективности терапии у людей с пигментным ретинитом и связанными с ним состояниями. Исследователи будут использовать двухцветную адаптированную к темноте периметрию (2cDAP) - тест, в котором используются красные и синие стимулы для оценки функции палочек и колбочек.

Будет использовано широко доступное испытательное устройство (Octopus 900), которое еще не прошло валидацию для клинического применения. Исторически использование 2cDAP было ограничено необходимостью модифицированного оборудования, что затрудняло воспроизводимость результатов в разных исследовательских центрах.

Прорыв произошел с недавним внедрением тестов на красный и синий стимулы на Octopus 900, периметре, который доступен практически в каждом клиническом центре по наследственным заболеваниям сетчатки. 2cDAP на Octopus 900 предлагает многообещающий подход к измерению функции палочек стандартизированным способом, но валидация этого метода на большой группе пациентов является важным шагом, прежде чем регулирующие органы смогут принять его в качестве показателя результата.

Артур Сидесиян (Artur Cideciyan), доктор философии

University of Pennsylvania

Измерение мультияркостной хроматической остроты зрения (MLCVA) как конечная точка клинического исследования

Широко известно, что острота зрения является нечувствительным показателем изменений зрения у людей с различными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит и сухую возрастную макулярную дегенерацию. Высокие уровни освещенности и высокая контрастность, используемые в таблицах ETDRS (обычно используемая таблица для измерения остроты зрения), создают эффект потолка.

Чтобы улучшить взаимосвязь между остротой зрения и функциональными нарушениями у пациентов, более десяти лет назад был разработан тест измерения остроты при низкой яркости (LLVA). LLVA может устранить эффект потолка в некоторых случаях, но не в целом и не с помощью часто используемого протокола. В результате LLVA остается неинформативным методом для оценки функционального зрения, обеспечиваемого различными популяциями фоторецепторов (например, больными и получившими лечение).

Доктор Сидесиян и его команда полностью переоценят методы измерения остроты зрения при широком спектре наследственных заболеваний сетчатки и стадий заболевания, а также при промежуточной сухой ВМД. Они разработают протокол измерения многояркостной хроматической остроты зрения (MLCVA), который можно будет использовать в клинических исследованиях при сочетании коммерчески доступного оборудования и общедоступных инструментов.

И-Чжун Ван (Yi-Zhong Wang,), доктор философии.

Retina Foundation of the Southwest

Измерения показателей слоя сетчатки с помощью глубокого обучения как биомаркеров прогрессирования пигментного ретинита

Ранее исследователи разработали модели глубокого обучения для автоматической, точной и экономичной идентификации внешних слоев сетчатки. Они также разработали модели для измерения показателей внешнего сегмента фоторецепторов с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) у людей с пигментным ретинитом. (Внешние сегменты являются светочувствительными расширениями фоторецепторов.) Внешние сегменты могут служить точными и чувствительными биомаркерами прогрессирования заболевания и зрительной функции. Ограничением предыдущей работы команды было то, что измерения ОКТ проводились в одном месте и имели ограниченный размер выборки.

В новом исследовании ученые расширят наборы данных и машинное обучение, используя федеративное обучение и собирая данные с нескольких точек измерения. Затем они проведут как поперечные, так и продольные исследования взаимосвязи между чувствительностью поля зрения и показателями слоя сетчатки (например, наружного сегмента) у 50 пациентов с пигментным ретинитом. Затем они разработают новую, более надежную модель глубокого обучения для прогнозирования чувствительности поля зрения на основе ОКТ-сканирований и других типов изображений сетчатки. Модели будут полезны для уменьшения вариабельности показателей результатов в клинических исследованиях наследственных заболеваний сетчатки, тем самым уменьшая количество необходимых пациентов и продолжительность необходимых исследований для определения терапевтического эффекта.

ПРЕМИЯ ENHANCED CAREER DEVELOPMENT AWARD

Аджой Винсент (Ajoy Vincent), MBBS, MS, FRCSC

Hospital for Sick Children‚ Торонто 

Трансгенная мышиная модель редкой наследственной макулярной дистрофии

Доктор Винсент использует открытие гена, которое привело к созданию новой мышиной модели наследственного заболевания сетчатки, полученной при использовании предыдущей премии Фонда. Его группа обнаружила генетический вариант ALOX15, гена, который расщепляет жирные кислоты, включая докозагексаеновую кислоту (DHA). DHA является важным компонентом мембран и функций дисков фоторецепторов. Кроме того, липидный обмен важен для функции сетчатки. Доктор Винсент также выявил семью, страдающую наследственной макулярной дистрофией, вызванной мутациями в ALOX15.

Ожидается, что мышиная модель продемонстрирует снижение содержания защитных жирных кислот омега-3 и накопление токсичных побочных продуктов. Доктор Винсент будет следить за прогрессированием заболевания на модели, чтобы понять механизмы дегенерации сетчатки. Кроме того, доктор Винсент оценит подход к лечению с использованием различных пищевых добавок для улучшения здоровья сетчатки и предотвращения или замедления прогрессирования заболевания. Эта работа проложит путь к следующим шагам в разработке терапии для людей с наследственной макулярной дистрофией.

ПРЕМИИ ЗА КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Кирк Стивенсон (Kirk Stephenson), доктор медицинских наук

Hospital for Sick Children‚ Торонто 

Оценка потенциальных конечных точек клинических испытаний. Часть 1: для наследственных заболеваний сетчатки, связанных с PRPF31, Часть 2: Завершение первого исследования PROM (Patient-Reported Outcome Measures) для детей с наследственными заболеваниями сетчатки

Доктор Стивенсон будет изучать естественную историю изменения зрения у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом, связанным с мутациями в гене PRPF31. Он также проведет анкетирование пациентов с показателями результатов лечения детей, страдающих наследственными заболеваниями сетчатки. Эти мероприятия предоставят ценную информацию о влиянии наследственных заболеваний сетчатки на структуру зрения и повседневную жизнь, что имеет ключевое значение для выбора показателей результатов в клинических исследованиях.

Кирилл Заславский (Kirill Zaslavsky), доктор медицинских наук

Massachusetts Eye and Ear

Использование больших групп генетически охарактеризованных лиц для смягчения фенотипической ошибки

Доктор Заславский будет использовать генетические данные и медицинские записи из биобанков, чтобы лучше понять связь между генотипом (генетическим профилем) и фенотипом (проявлением заболевания) в доминирующих патогенных вариантах, связанных с наследственными заболеваниями сетчатки. Он выполнит обратный поиск в более широких наборах данных по генотипам, чтобы узнать больше о вероятности того, что известные генетические варианты могут вызывать заболевания у людей с наследственными заболеваниями сетчатки и у населения в целом.

Ахмад Аль-Муджахед (Ahmad Al-Moujahed), доктор медицинских наук, магистр здравоохранения

Massachusetts Eye and Ear

Оценка влияния генотипа пигментного ретинита на распространенность и клинические особенности кистозного макулярного отека

Доктор Аль-Муджахед будет исследовать генетику кистозного макулярного отека у пациентов с пигментным ретинитом, чтобы определить, какие гены вызывают у этих пациентов пигментный ретинит и связаны ли эти гены с кистозным макулярным отеком. Это может помочь лучше понять причины кистозного макулярного отека и привести к более раннему лечению. Кистозный макулярный отек представляет собой скопление жидкости в сетчатке, возникающее у некоторых пациентов с пигментным ретинитом. Это может привести к дополнительной потере зрения, и в некоторых случаях его трудно вылечить.

ПРЕМИИ ЗА РАЗРАБОТКУ МОДЕЛЕЙ КРУПНЫХ ЖИВОТНЫХ НЕ ЯВЛЯЮЩИХСЯ ГРЫЗУНАМИ

Яннис Паулюс (Yannis Paulus), доктор медицинских наук

Johns Hopkins University

Разработка кроличьих моделей дегенерации сетчатки, связанной с закрытыми гомологами

Кроликов часто использовали в качестве моделей для клинических, морфологических (структурных) и механистических исследований распространенных глазных заболеваний. Кролики, с которыми легко обращаться и которые подходят для лабораторных исследований, имеют много общих черт с людьми, включая размер глазного яблока, внутреннюю структуру, оптическую систему, биомеханику и биохимические особенности. Сетчатка кролика имеет зрительную полоску с высокой плотностью фоторецепторов - палочек и колбочек, - которая имеет некоторое сходство с макулой человека.

Исследовательская группа доктора Паулюса разработала платформу для редактирования генома кроликов и ранее создала кроличьи модели для генов USH2A, USH3A и RHO, которые показывают дегенерацию сетчатки. Ученые разработают две кроличьи модели EYS, каждая из которых будет иметь общую мутацию, обнаруженную у пациентов (мутации в EYS являются распространенной причиной пигментного ретинита). Исследователи предлагают сделать это, используя инструменты редактирования генов и оснований, чтобы создать две линии мутантных кроликов, которые будут фенотипически охарактеризованы с использованием неинвазивных функциональных методов и методов визуализации, которые уже существуют в их лаборатории. Ожидается, что кроличья модель EYS станет ресурсом для фундаментальных и трансляционных исследований пигментного ретинита, связанного с EYS.

Эрвин ван Вейк (Erwin van Wijk), доктор философии

Radboud University Medical School

Создание и характеристика модели свиньи для синдрома Ашери типа 2C

Сетчатка свиньи сравнима с сетчаткой человека с точки зрения анатомии, структуры и функций. Недавно была создана первая свиная модель синдрома Ашера типа 1C, которая показала фенотип, аналогичный наблюдаемому у пациентов. Целью этого проекта является создание многофункциональной гуманизированной модели нокаутной свиньи для синдрома Ашера типа 2C (USH2C), которую можно использовать для фундаментальных и трансляционных исследований. Гуманизированная свиная модель USH2C может позволить оценить терапевтические стратегии, которые разрабатываются в настоящее время. Модель поможет определить оптимальные пути доставки и дозировку (интервал), а также позволит провести токсикологическую оценку терапевтических соединений до начала клинических испытаний. Доступность этой модели принесет пользу исследователям, фармацевтической промышленности и финансирующим организациям для разработки, оценки и финансирования лечения людей с USH2C.

Бхану Телугу (Bhanu Telugu), доктор философии

University of Missouri

Создание и характеристика новой модели хороидеремии у свиней

Этот проект направлен на создание новой модели хороидеремии у свиней. Целью исследования является воспроизведение патогенеза хороидеремии человека путем инактивации гена CHM у свиней. Среди пород свиней, используемых для моделирования наследственных заболеваний сетчатки, мини-свиньи особенно привлекательны для широкого распространения. Большинство исследователей, в том числе в медицинских школах и университетах в США, имеют инфраструктуру для размещения мини-свиней для долгосрочных исследований. Клинически значимая модель мини-свиньи поможет в разработке проверенных, воспроизводимых, безопасных и эффективных методов лечения пациентов.

ПРЕМИЯ FREE FAMILY FOUNDATION AMD

Ёсиказу Иманиши (Yoshikazu Imanishi), доктор философии

Indiana University

Выяснение патофизиологических механизмов и содействие открытию высокоэффективных лекарств при дистрофиях сетчатки, связанных с PRPH2

При поддержке Nixon’s Vision Foundation.

Мутации в гене PRPH2 вызывают несколько доминантно наследуемых заболеваний сетчатки, включая пигментный ретинит, макулярную дистрофию и центральную ареолярную хориоидальную дистрофию. Некоторые мутации нарушают способность белка PRPH2 перемещаться к внешним сегментам фоторецепторов, где он выполняет критические функции. Это предполагает, что лучшее понимание транспорта белка PRPH2 и его включения в диски внешнего сегмента улучшит понимание процессов заболевания и поможет в выявлении новых методов лечения. Доктор Иманиши проведет исследования по выявлению соединений (лекарств), которые могут улучшить транспортировку PRPH2 в клетках и у лягушек.

Эндрю Голдберг (Andrew Goldberg), доктор философии

Oakland University

Естественное течение и AAV-опосредованное вмешательство для доминантно-негативных и гаплонедостаточных мышиных моделей заболеваний, связанных с мутациями в гене PRPH2

При поддержке Nixon’s Vision Foundation

Считается, что мутации в гене PRPH2, вызывающие доминантно наследуемые заболевания сетчатки, влияют на сетчатку двумя разными способами. Некоторые мутации уменьшают общее количество присутствующего белка PRPH2 до уровня, недостаточного для поддержания структуры фоторецепторов (так называемая потеря функции, приводящая к гаплонедостаточности), в то время как другие нарушают способность PRPH2 взаимодействовать с другими белками и выполнять нормальную функцию (так называемые доминантно-негативные мутации).

В рамках этого проекта будет проведено тщательное изучение естественной истории двух мышиных линий - одной с мутацией потери функции, а другой - с доминантно-негативной мутацией. После тщательной характеристики этих двух вариантов исследователи проверят, может ли доставка PRPH2 с помощью аденоассоциированного вируса, остановить или замедлить прогрессирование заболевания. В случае успеха эти исследования предоставят другим исследователям две охарактеризованные линии для тестирования методов лечения и подтверждения концепции генной терапии мутаций PRPH2.

Кшиштоф Пальчевски (Krzysztof Palczewski), доктор философии

University of California, Ирвайн

Точное редактирование генома гуманизированных мышей, экспрессирующих мутантный периферин-2

Доктор Пальчевски и его команда создадут и охарактеризуют две “гуманизированные” мышиные модели PRPH2 - модели, в которых мышиный ген PRPH2 заменен на ген дикого типа (здоровый) или мутантный человеческий ген PRPH2. После того, как эти мыши будут созданы и охарактеризованы, исследователи предлагают использовать их для проверки способности праймированного редактирования корректировать конкретную мутацию PRPH2. Механизм праймированного редактирования слишком велик, чтобы его можно было доставить с помощью аденоассоциированного вирусного вектора, поэтому исследователи предлагают использовать для доставки липидные наночастицы. Это исследование также создаст инструменты для использования праймированного редактирования для замены каждого из трех экзонов (областей кодирования белка) PRPH2, что потенциально позволит исправить множество различных мутаций PRPH2.

Муайяд Аль-Убайди (Muayyad Al-Ubaidi), доктор философии

University of Houston

Независимая от мутации терапевтическая стратегия лечения заболеваний, связанных с периферином-2

Цель этого проекта - продемонстрировать подтверждение концепции терапевтической стратегии “нокдаун и замена” для ретинопатий, связанных с мутациями в гене PRPH2. Мутации PRPH2 приводят к аутосомно-доминантным заболеваниям сетчатки. Мутации PRPH2 часто приводят к тому, что мутантный белок PRPH2 мешает правильному белку PRPH2 или его партнерам по связыванию выполнять свою нормальную функцию (они называются доминантно-негативными мутациями). Поэтому терапевтические стратегии должны остановить выработку мутантного белка PRPH2 и поместить обратно копию PRPH2 дикого типа.

В этом исследовании ученые будут использовать “миртроны”, чтобы нейтрализовать PRPH2. Миртроны - это небольшие молекулы РНК, которые взаимодействуют с механизмами, уже присутствующими в клетках, либо разрезая целевую РНК, либо предотвращая ее трансляцию в белок. Чтобы проверить осуществимость своей стратегии, проект определит: 1) может ли мышиный PRPH2 дикого типа, доставленный с помощью наносфер, устранить дефекты сетчатки в мышиной модели PRPH2; 2) может ли доставка миртрона и миртрон-резистентной копии мышиного PRPH2 устранить дефекты сетчатки в мышиной модели доминантно-негативной мутации PRPH2; 3) и может ли миртрон подавлять PRPH2 человека, и не подавлять устойчивую к миртрону копию PRPH2 человека у мышей дикого типа.

ПРЕМИЯ PROGRAM PROJECT AWARD

Джереми Кей (Jeremy Kay), доктор философии

Duke University

Определение основных причин дегенерации сетчатки при заболевании, связанном с CRB1

Дефекты гена CRB1 вызывают множественные типы наследственных дегенераций сетчатки. У большинства пациентов диагностируют врожденный амавроз Лебера или пигментный ретинит. В настоящее время не существует эффективных методов лечения для предотвращения потери зрения при заболеваниях, связанных с мутациями в гене CRB1, и пользу от такой терапии могла бы получить значительная часть пациентов, поскольку мутации CRB1 являются одной из наиболее частых причин наследственных заболеваний сетчатки. Исследователи до сих пор не понимают, почему мутации в CRB1 приводят к гибели фоторецепторных клеток. Это препятствует созданию методов лечения, направленных на устранение основной причины заболеваний, связанных с CRB1.

Центральная гипотеза исследовательской программы CRB1, возглавляемой доктором Кеем, заключается в том, что потеря межклеточных связей во внешней сетчатке лежит в основе аспектов, подобных пигментному ретиниту, при CRB1-ассоциированных заболеваниях, тогда как потеря соединений между эмбриональными предшественниками лежит в основе подобных амаврозу Лебера аспектов. Проект позволит исследователям лучше понять механизмы заболеваний и предоставит инструменты и ресурсы для продвижения потенциальных методов лечения в клинику.

Основными целями этого крупномасштабного исследования CRB1 являются: 1) идентификация у нескольких видов (мышей, свиней и человека) первичного участка (участков) повреждения тканей, вызванного дисфункцией CRB1, что приводит к дегенерации фоторецепторов; и 2) стратегии по смягчению такого повреждения.

Программа CRB1 Program Project Award включает в себя следующие четыре проекта:

Проект 1:

Джереми Кей (Jeremy Kay), доктор философии

Duke University

Повреждение внешней ограничивающей мембраны как основная причина дегенерации сетчатки CRB1

В этом проекте будет использоваться модель мыши CRB1 для оценки гипотезы о том, что внешняя пограничная мембрана является основным местом патологии сетчатки при заболевании, связанном с CRB1, и для проверки того, позволяет ли AAV-доставка специфической изоформы CRB1 (CRB1-B). в разном возрасте восстановить структурную целостность сетчатки. Внешняя пограничная мембрана представляет собой полосу межклеточных контактов между фоторецепторами и глиальными клетками Мюллера, которая нарушена в моделях мышей CRB1.

Проект 2:

Сeо-Хи Чо (Seo-Hee Cho), доктор философии

Thomas Jefferson University

Моделирование врожденного амавроза Лебера и патогенетические механизмы в моделях на основе клеток мыши и человека

Этот проект определит, является ли нарушение адгезии между клетками-предшественниками сетчатки во время развития глаз причиной CRB1-ассоциированных симптомов врожденного амавроза Лебера. Исследователи проверят, так ли это, исследуя глаза мышей с мутациями CRB1 до их рождения, а также органоиды сетчатки человека с мутациями CRB1. Органоиды являются хорошей моделью пренатального и раннего постнатального развития человека.

Проект 3:

Морин МакКолл (Maureen McCall), доктор философии

University of Louisville

Характеристика развития и дистрофии сетчатки на свиной модели болезни CRB1

Мышиные модели CRB1 не демонстрируют всех тех особенностей сетчатки, которые обнаруживаются у пациентов, поэтому необходимы дополнительные модели для полного понимания патологии заболевания и тестирования методов лечения. Этот проект позволит охарактеризовать экспрессию CRB1 у здоровых свиней и сравнить ее с новой линией свиней, имеющей мутации в CRB1. Фенотип CRB1-мутантных свиней будет охарактеризован и сравнен с мышиными моделями и пациентами-людьми.

Проект 4:

Сина Фарсиу (Sina Farsiu), доктор философии

Duke University

Визуализация повреждения внешней ограничивающей мембраны in vivo у мышей и пациентов с мутациями гена CRB1

Цель этого проекта — идентифицировать визуализирующий биомаркер CRB1-ассоциированного заболевания, который можно отслеживать у пациентов. Исследователи полагают, что нарушение внешней пограничной мембраны можно увидеть на ОКТ и оценить как биомаркер. Чтобы проверить эту гипотезу, они проведут визуализацию мышей с мутациями гена CRB1 и пациентов с заболеванием, связанным с CRB1.

ПРЕМИЯ ЗА СОЗДАНИЕ РЕСУРСОВ

Лори Салливан (Lori Sullivan), доктор философии

University of Texas Health Science Center at Houston

Доктор Салливан управляет базой данных RetNet (www.retnet.org) и курирует ее. RetNet - это каталог всех генов и локусов, связанных с наследственными заболеваниями сетчатки, для исследовательского сообщества.

Кристи Ли (Kristy Lee), MS, CGC

University of North Carolina

Кристи Ли продолжит усилия по курированию гена ABCA4, начатые Экспертной группой Variant Curation Expert Panel, которая вносит новые варианты гена ABCA4 в базу данных ClinVar. Эта работа поможет выявить людей, подходящих для участия в клинических исследованиях, а также для будущих одобренных методов лечения. Мутации ABCA4 являются наиболее частой причиной болезни Штаргардта.

Ссылка на источник

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте.