Новость 21.10.2024 143

Заключение девятого ежегодного саммита Retinal Cell & Gene Therapy Innovation Summit 2024. Сессия 6.

 

Заключение девятого ежегодного саммита Retinal Cell & Gene Therapy Innovation Summit 2024. Сессия 6.

СЕССИЯ 6: ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: ПРОВЕДЕНИЕ, КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ И НОРМАТИВНОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ

Содержание:

  1. Доставка AAV в субретинальное пространство глаз взрослых и молодых собак с использованием системы субретинальной доставки Orbit™ (OSDS™) и ее прототипов
  1. Полностью автоматизированная адаптивная микропериметрия: отчет исследования First Orbit
  1. Естественное течение пигментного ретинита на основе генотипа, приема добавок витаминов А/Е и результатов электроретинограммы
  1. Навигация по регуляторным путям для продвижения генной терапии дегенеративных заболеваний сетчатки
  2. Дизайн и обоснование исследования jCyte JC-03: рандомизированного, слепого, плацебо-контролируемого, адаптивного исследования фазы 2/3 эффективности и безопасности однократной интравитреальной инъекции фамзеретцела (Famzeretcel)

Доставка AAV в субретинальное пространство глаз взрослых и молодых собак с использованием системы субретинальной доставки Orbit™ (OSDS™) и ее прототипов

Доктор Уильям Белтран (Dr. William Beltran), University of Pennsylvania, School of Veterinary Medicine

Усовершенствование инструментов может открыть новые подходы к доставке терапии в субретинальное пространство, что приведет к оптимизации дозировок, менее инвазивным процедурам и более точному размещению терапевтических нагрузок. Современный класс субретинальных инъекторов, используемых для трансвитреальных подходов, основан на похожей конструкции (т.е. иглах и выдвижных канюлях разных размеров). Хирурги знакомы с этими инструментами, а инженеры успешно интегрировали их в современные платформы витрэктомии.

Тем не менее, трансвитреальные подходы с использованием субретинальных инъекторов имеют свои ограничения, главным из которых является рефлюкс (вброс) терапии в полость стекловидного тела, что приводит к повышенному риску иммуноопосредованных ответов и риску образования эпиретинальной мембраны. Кроме того, витрэктомия pars plana (удаление стекловидного тела) представляет собой инвазивный подход, который несет в себе известные (но серьезные) риски, а выполнение ретинотомии (разреза сетчатки) во время трансвитреального доступа может привести к потенциальным осложнениям.

Система субретинальной доставки Orbit (OSDS) от Johnson & Johnson - это инновация, которая усовершенствовала конструкцию субретинальных инъекторов текущего поколения. Основная конструкция та же самая (т. е. выдвижная игла на конце канюли), но такие инновации, как изогнутая игла размера 35g и ручка, позволяющая хирургу манипулировать канюлей, являются важными новшествами, которые отличают этот инструмент от других устройств. Важно отметить, что к OSDS можно подключить два шприца: один обеспечивает подачу сбалансированного солевого раствора для создания пузырьков, а другой - для подачи терапевтической дозы вещества.

Чтобы использовать OSDS, хирург выполняет склеротомию (разрез склеры) и вводит канюлю в супрахориоидальное пространство. Хориоидея представляет собой сосудистую систему под сетчаткой. При супрахориоидальной инъекции следует избегать ретинотомии и витрэктомии. Градуированная лента позволяет хирургу отслеживать, как далеко он ввел канюлю, и это можно визуализировать непосредственно через операционный микроскоп. Поворачивая ручку OSDS, хирург вводит в действие изогнутую иглу, которая проникает в мембрану Бруха и пигментный эпителий сетчатки до тех пор, пока не будет достигнуто субретинальное пространство. Вводится небольшой объем солевого раствора. Как только пузырек создан и визуализируется, вводится оставшееся лекарство. 

Утвержденные версии инъекторов OSDS и четыре прототипа OSDS недавно были оценены на моделях собак, отчасти благодаря гранту Фонда борьбы со слепотой. В этом исследовании использовались модели собак в возрасте от 10 до 72 недель. Инъекция вектора AAV5 оказалась успешной в 13 из 14 глаз.

Усовершенствование инструментов для моделей животных может дать множество результатов. На данный момент у исследователей есть более четкий ответ на вопрос, какие модели OSDS лучше всего подходят для хирургии собак, что может привести к улучшению исследовательской информации о заболеваниях сетчатки человека. Хотя еще неизвестно, подходят ли прототипы, использованные в этом исследовании, для использования на людях, эта оценка углубляет понимание инженерами конструкции и динамики устройств OSDS.

Полностью автоматизированная адаптивная микропериметрия: отчет исследования First Orbit

Доктор Хендрик Шолль (Dr. Hendrik Scholl), University of Basel

Мутации в гене ABCA4, которые чаще всего приводят к болезни Штаргардта), являются наиболее частой причиной наследственных заболеваний сетчатки и характеризуются ранним накоплением липофусцина (токсических отложений) и развитием атрофии. Исследовательские методы лечения не зависят от мутаций и нацелены на зрительный цикл, накопление липофусцина или метаболизм клеток пигментного эпителия сетчатки. В распоряжении исследователей есть два крупномасштабных реестра заболеваний (база данных ProgStar и протокол ABCA4 National Eye Institute), которые позволяют исследователям разрабатывать эффективные клинические испытания.

Ретинопатия ABCA4 может приводить к различным фенотипам: от изолированной макулярной дистрофии до колбочковой дистрофии и палочко-колбочковой дистрофии. Редактирование генов, проводимое институтом Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel (IOB), называемое программой редактирования генов G1961E, может открыть пути лечения одной из форм болезни Штаргардта. Тем не менее, сначала необходимо провести исследование естественного течения конкретного варианта для набора участников в клинические испытания.

Недавно исследователями были решены технические проблемы в оценке естественного течения заболевания у этой популяции. Способы измерения зрительных функций у пациентов с болезнью Штаргардта включают стандартные паттерны микропериметрии (точек чувствительности сетчатки), используемые для оценки наследственных дистрофий сетчатки. Однако современные подходы микропериметрии не могут значимо измерять изменения с течением времени.

Подходы адаптивной микропериметрии, пытающиеся получить изображение границ скотомы (слепого пятна), могут работать, но они ограничивают анализ тестовыми точками в областях, подверженных риску прогрессирования заболевания, и не максимизируют количество соответствующих тестовых точек. Усовершенствованные адаптивные подходы, максимизируют количество соответствующих тестовых точек и контролируют общее количество тестовых точек, но требуют от техника корректировать сетку микропериметрии на основе фиксации пациента, что делает протокол уязвимым к неточностям.

Новая, полностью автоматизированная система адаптивной периметрии может стать решением для эффективного и действенного сбора данных микропериметрии. Сначала пациенты проходят базовое ОКТ-сканирование с высоким разрешением, а признаки атрофии автоматически сегментируются с помощью алгоритма искусственного интеллекта. Затем автоматически генерируется индивидуальная сетка стимулов, после чего программным обеспечением выполняется точное выравнивание и оптимизированная ступенчатая стратегия выполнения периметрии. В этом автоматизированном процессе работа технического специалиста больше не является источником ошибок.

Вооружившись новой автоматизированной системой оценки зрительных функций с помощью микропериметрии, исследователи из IOB начали исследование естественного течения заболевания First Orbit. Исследование частично оценит эффективность автоматизированной системы адаптивной микропериметрии, описанной выше. Пациентами в исследовании являются взрослые люди с болезнью Штаргардта, связанной с мутацией G1961E, у которых нет глазного анамнеза, кроме операции по удалению катаракты. Оценка зрительных функций включает тестирование остроты зрения и контрастной чувствительности, а также периметрическое тестирование глазного дна с адаптацией к свету и темноте.

First Orbit - это двухлетнее исследование. На данный момент в исследование были включены 20 пациентов, средний возраст которых составил 29,8 лет. Результаты исследования First Orbit обнадеживают. Было показано, что автоматическая система адаптивной микропериметрии, обладает высокой повторяемостью, что подтверждает общую надежность этого процесса.

В First Orbit продолжат обследовать пациентов в течение 2 лет. Исследователи надеются, что данные этого исследования естественной течения заболевания послужат основой для будущих клинических испытаний в IOB по оценке безопасности и эффективности редактирования мутации G1961E.

Естественное течение пигментного ретинита на основе генотипа, приема добавок витаминов А/Е и результатов электроретинограммы

Доктор Джейсон Командер (Dr. Jason Comander), Massachusetts Eye and Ear

Клиническое исследование, профинансированное Фондом борьбы со слепотой, проводившееся в период с 1984 по 1991 год, было направлено на то, чтобы понять, влияет ли прием витамина А и витамина Е на прогрессирование пигментного ретинита. В это крупное исследование был включен 601 пациент, за которым наблюдали в течение 6 лет, используя ЭРГ для измерения прогрессирования заболевания. Вывод исследования о том, что добавки витамина А незначительно замедляют прогрессирование пигментного ретинита, был встречен скептицизмом и критикой. Исследователи также пришли к выводу, что добавки витамина Е ускоряют прогрессирование пигментного ретинита.

Популяция в этом исследовании была отобрана до того, как были известны генетические причины пигментного ретинита. Ученые, исследующие пигментный ретинит, посчитали, что этот набор данных заслуживает более глубокого изучения, и выдвинули гипотезу, что потенциальное присутствие и степень защиты от прогрессирования пигментного ретинита, обеспечиваемая витамином А, могут варьироваться в зависимости от генотипа, а именно, что для некоторых генотипов польза может быть чрезвычайной, в то время как для других генотипов польза будет меньше (если вообще будет).

При финансовой поддержке Фонда группа исследователей использовала данные испытаний и образцы ДНК из оригинального исследования. Из этих образцов 94% были успешно секвенированы, а степень обнаружения генетической причины составила 77% секвенированных образцов. Имея эти данные, исследователи надеялись повторить первоначальный анализ для оценки воздействия витамина А и витамина Е на пациентов с пигментным ретинитом, но на этот раз с учетом генотипа.

Когда исследователи повторно провели первоначальный статистический анализ, чтобы воспроизвести исходные данные, они были удивлены, обнаружив, что, хотя витамин Е продолжал оказывать негативное воздействие, витамин А не проявлял защитного эффекта для конкретного генотипа и для исследуемой группы в целом. Исследователи поставили под сомнение собственную методологию повторения статистического анализа. Но после проведения первоначального анализа десятки раз они продолжали приходить к одному и тому же выводу.

Затем исследователи обратились к самому пулу данных. Они обнаружили, что исходный набор данных включал данные за 5 и 6 годы наблюдения за первоначальными пациентами. Это были данные, которые были собраны после блокировки данных.

Переоценка рандомизации исходного исследования показала, что группы пациентов были несбалансированными по исходным уровням ЭРГ, что составляло примерно 1/3 эффекта лечения, наблюдаемого после приема добавок витамина А. После поправки на этот дисбаланс исследователи не смогли прийти к выводу, что прием витамина А защищает от прогрессирования заболевания у пациентов с пигментным ретинитом независимо от генотипа. Они все же пришли к выводу, что следует избегать приема добавок витамина Е.

В целом, эта переоценка существующих исследований, частично основанная на технологии, которая была недоступна на момент первоначального исследования, дает представление о взаимосвязи между пигментным ретинитом и приемом витаминных добавок, а также открывает новую основу для понимания пигментного ретинита, основанную на генотипировании и передовых методах оценки эффективности и функции колбочек.

Навигация по регуляторным путям для продвижения генной терапии дегенеративных заболеваний сетчатки

Доктор Самарендра Моханти (Dr. Samarendra Mohanty), Nanoscope Therapeutics

Поздняя стадия дегенерации сетчатки, связанная с генетическими мутациями, характеризуется потерей палочек и колбочек. Большинство программ замены и редактирования генов стремятся вмешаться до того, как пациенты достигнут поздней стадии дегенерации сетчатки.

Однако команда Nanoscope Therapeutics надеется восстановить зрительную функцию в ткани сетчатки, имеющей позднюю стадию дегенерации, с помощью оптогенетического подхода. При таком подходе генная терапия позволяет ткани получить светочувствительный мультихарактеристический опсин (MCO) - трансген для высокоэффективного опсина. MCO разработан, чтобы позволить выжившим биполярным клеткам реагировать на свет у людей, которые потеряли все или большую часть своих палочек и колбочек.

Терапия MCO, которая вводится с помощью вектора AAV2, имеет множество преимуществ: требуется только одна инъекция, не требуется высокоинтенсивная стимуляция, а клетки становятся чувствительными ко всему видимому свету и уровням низкой освещенности. Лечение MCO не зависит от генетической причины, и терапия MCO может оказаться эффективной для пациентов с широким спектром дегенеративных заболеваний сетчатки.

Установление надежных и воспроизводимых производственных процессов на ранних этапах исследования препарата является ключом к соблюдению нормативных стандартов. Компании, разрабатывающие генную терапию, должны поддерживать контакт с регулирующими органами, чтобы гарантировать, что на этапе клинических исследований не возникнет никаких неожиданностей.

Для исследования фазы 2b RESTORE, в котором оценивалось применение MCO-010 для лечения пигментного ретинита, компания Nanscope Therapeutics разработала новые конечные точки функционального зрения для адекватного измерения различий между активной и контрольной группами. Эти конечные точки включают в себя тестирование multi-luminance Y-mobility testing (которое оценивает способность пациента преодолевать препятствия при нескольких уровнях освещенности) и тестирование распознавания формы при нескольких уровнях яркости (которое оценивает способность пациента различать формы геометрических блоков при нескольких уровнях освещенности). Конечные точки остроты зрения измерялись с помощью Фрайбургского теста остроты зрения (FrACT), который позволяет оценить субъективные функции у пациентов, у которых зрение настолько низкое, что тестирование logMAR неэффективно.

Пациенты с пигментным ретинитом в исследовании RESTORE получали низкие или высокие дозы MCO-010 или плацебо. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, через 52 и 76 недель у пациентов в группах лечения наблюдалось статистически значимое улучшение максимальной корригированной остроты зрения по сравнению с исходным уровнем. Компания планирует подать заявку на получение статуса BLA в FDA США, чтобы сделать терапию доступной для пациентов с поздней стадией пигментного ретинита.

Дизайн и обоснование исследования jCyte JC-03: рандомизированного, слепого, плацебо-контролируемого, адаптивного исследования фазы 2/3 эффективности и безопасности однократной интравитреальной инъекции фамзеретцела (Famzeretcel)

Доктор Джон Поллак (Dr. John Pollack), jCyte

Не имея ранее проложенного пути, ученые, исследующие новые подходы к лечению редких заболеваний, должны принять, что они многого не знают.Таким образом, чтобы можно было узнать как можно больше о взаимосвязи между потенциальным лечением и его взаимодействием с редким заболеванием, необходимо разработать клинические исследования с широкими критериями отбора. Результаты этих клинических испытаний могут стать базой для основного исследования, которое удовлетворит требования регулирующих органов по эффективности.

Терапия клетками-предшественниками сетчатки famzeretcel от компании jCyte сталкивается именно с такой ситуацией. Доза фамзеретцела содержит миллионы клеток-предшественников сетчатки, которые представляют собой мультипотентные стволовые клетки, которые производят нейротрофические факторы для улучшения функции и снижения гибели колбочек. Терапия проводится посредством интравитреальной инъекции, не зависит от генетической причины заболевания и обеспечивает эффект до 12 месяцев. Клиническое исследование фазы 2b по лечению пигментного ретинита завершено.

Критерии включения в это исследование были обширными. В исследование были включены взрослые пациенты с пигментным ретинитом, независимо от генотипа, и максимальной корригированной остротой зрения от 20/80 до 20/800, при условии, что у них не было какого-либо другого визуально значимого заболевания глаз. Это исследование - крупнейшее из когда-либо созданных исследований новых лекарств для лечения пигментного ретинита - было разработано для того, чтобы предоставить информацию для запланированного ключевого исследования. Пациенты (N = 83) были случайным образом распределены для приема высоких доз, низких доз фамзеретцела или плацебо. В целом, 96% пациентов (80 из 83) оставались в исследовании в течение 12 месяцев, когда оценивалась первичная конечная точка - среднее изменение максимальной корригированной остроты зрения по сравнению с исходным уровнем.

Поскольку это исследование фазы 2b послужит основой для будущего ключевого исследования, ученые выполнили повторное тестирование для измерения вариабельности конечных точек и провели отдельное исследование по проверке конечных точек. Они обнаружили, что два фактора увеличивают вариабельность оценок максимальной корригированной остроты зрения при повторных тестах: снижение надежности центральной фиксации и межглазные различия максимальной корригированной остроты зрения более чем на 15 букв. Более пристальный взгляд на последний фактор показал, что среди пациентов с большими межглазными различиями максимальной корригированной остроты зрения y 95% пациентов диапазон букв составлял почти 18 букв, тогда как у пациентов с меньшими межглазными различиями максимальной корригированной остроты зрения (т. е. < 15 букв) диапазон составлял примерно 5,6 букв. Это привело исследователей к выводу, что они могут надежно измерить разницу как минимум в 6 букв с использованием максимальной корригированной остроты зрения, если межглазные различия составляют менее 15 букв.

Из исследования фазы 2b по оценке фамзеретцела для лечения пигментного ретинита был сделан один неожиданный вывод: у некоторых пациентов, получавших плацебо, с межглазным несоответствием максимальной корригированной остроты зрения менее 15 букв, наблюдалось небольшое, но заслуживающее внимания увеличение максимальной корригированной остроты зрения по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев. Считается, что это результат невролого-офтальмологического феномена, описанного в литературе, при котором у пациентов с двусторонней дегенеративной болезнью сетчатки наблюдаются спонтанные и переменные улучшения в глазах, не получающих лечение.

Через 1 год среди пациентов с межглазными различиями максимальной корригированной остроты зрения менее 15 букв в 10% глаз, подвергшихся имитации лечения, наблюдалось увеличение остроты зрения как минимум на 10 букв, а в 5% глаз наблюдалось увеличение остроты зрения как минимум на 13 букв. Ни у одного из пациентов, получавших плацебо, не наблюдалось увеличения остроты зрения более чем на 15 букв. Среди пациентов, получавших высокие дозы фамзеретцела, 50%, 38%, 31% и 19% стали лучше видеть по сравнению с исходным уровнем не менее чем на 10 букв, не менее чем на 13 букв, не менее чем на 15 букв и не менее чем на 20 букв соответственно за 1 год. Эти различия были статистически значимыми во всех группах.

Исследователи использовали эти результаты максимальной корригированной остроты зрения для разработки предстоящего основного исследования фазы 2/3 и будут набирать пациентов с межглазными различиями максимальной корригированной остроты зрения менее 15 букв. Другие результаты, которые послужат основой для исследования, включают в себя набор пациентов с центральным полем зрения не менее 12° (у которых соотношение палочек и колбочек оптимально для большего потенциала увеличения максимальной корригированной остроты зрения и улучшения контрастной чувствительности) и пациентов с толщиной центрального подполя не менее 130 мкм (что указывает на уровень выживаемости колбочек, достаточно высокий для того, чтобы фамзеретцел мог оказать терапевтический эффект).

Пациенты в ключевом исследовании фазы 2/3 по оценке фамзеретцела при пигментном ретините будут случайным образом распределены на группы, получающим высокие дозы, низкие дозы фамзеретцела или плацебо; Исследователи готовы набрать вторую группу пациентов, если адаптивный анализ через 3 месяца достигнет заранее определенных показателей, что будет свидетельствовать о недостаточной мощности исследования. Первичной конечной точкой будет увеличение максимальной корригированной остроты зрения не менее чем на 15 букв за 12 месяцев. Вторичные конечные точки будут включать ряд структурных (например, прирост остроты зрения ≥10 букв) и функциональных конечных точек (например, анализ контрастной чувствительности)

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте.