Новость 27.11.2023 159

Обнаружение механизмов, ведущих к слепоте, открывает дверь к новым методам лечения

Исследование Университета Барселоны показывает, как отсутствие гена CERKL, которое ведет к наследственным глазным заболеваниям, приводит к изменению способности сетчатки бороться с окислительным стрессом и слепоте. Источник: Redox Biology (2023). DOI: 10.1016/j.redox.2023.102862

До сих пор остается много загадок о механизме действия гена CERKL, вызывающем пигментный ретинит и другие наследственные заболевания зрения. Теперь команда Университета Барселоны описала, как отсутствие гена CERKL изменяет способность клеток сетчатки бороться с окислительным стрессом, вызываемым светом, и запускает механизмы гибели клеток, что приводит к слепоте.

Новое исследование, опубликованное в журнале Redox Biology, является шагом вперед в описании наследственной слепоты и определении ключевых механизмов, для нахождения будущих методов лечения, основанных на точной медицине.

Исследование возглавила профессор факультета биологии Института биомедицины Университета Барселоны (IBUB) и центра Rare Diseases Networking Biomedical Research (CIBERER) Хемма Марфани (Gemma Marfany). Исследование, проведенное на животных моделях, является результатом тесного сотрудничества с командами из исследовательского института Сант Жоан де Деу (IRSJD), Университета Валенсии, центра молекулярной биологии Северо-Очоа (CSIC -UAM) и the Hospital 12 de Octubre Research Institute в Мадриде.

Исследование впервые показывает, что, когда ген CERKL отсутствует, клетки сетчатки постоянно испытывают стресс. “Это базальное обостренное состояние означает, что когда возникает дополнительное окислительное повреждение, как при непрерывной световой стимуляции, клетки больше не способны реагировать, потому что они больше не могут активировать антиоксидантные ответные механизмы”, - говорит Марфани, сотрудник отдела генетики, микробиологии и статистики Университета Барселоны.

“Поэтому сетчатка постоянно воспаляется. Как следствие, ретинальные клетки активируют механизмы гибели клеток, такие как некроптоз и ферроптоз. Хотя эксперименты выполнялись на мышах, эти изменения позволяют объяснить, как и почему у пациентов гибнут клетки-фоторецепторы, что ведет к слепоте”, - добавила она.

Как сетчатка реагирует на свет, когда ген CERKL отсутствует?

Сетчатка - это нервная ткань, которая постоянно подвергается световому стрессу - и, вследствие этого, окислительному стрессу, - и ретинальные клетки должны активировать антиоксидантные механизмы, чтобы с ним справиться. Новое исследование основано на модели трансгенной мыши, в которой ген CERKL был удален при помощи технологии редактирования генов (CRISPR). С помощью электрофизиологических методов было показано, что сетчатка этих мышей без гена CERKL прогрессивно дегенерирует, аналогично тому, как у людей. Однако что происходит с физиологической активностью измененных фоторецепторов, когда ген CERKL мутирует?

“Благодаря междисциплинарному сотрудничеству между командами, мы смогли объединить различные подходы, чтобы изучить патологию, вызванную мутациями в гене CERKL. Транскриптомные методы показали, как сетчатка реагирует на световой стресс, когда в ней отсутствует белок CERKL. Метаболомный анализ выявил измененные клеточные биохимические пути, которые не позволяют сетчатке справляться с окислительным повреждением, вызванным избыточным светом, и в конечном итоге приводят к разрушению фоторецепторов”, - говорит Марфани.

“Мы считаем, что ген CERKL - это ген устойчивости к окислительному стрессу. Все эти знания дополняют генетические исследования и открывают новые возможности для будущих терапевтических подходов”, - объясняет исследователь.

Открытие функции генов для разработки методов лечения

Один из 3000 человек в мире страдает от той или иной формы наследственной дистрофии сетчатки - одного из редких заболеваний с самой высокой заболеваемостью среди населения. На данный момент идентифицировано в общей сложности 90 генов, связанных с пигментным ретинитом, однако существует более 300 генов, которые могут влиять на зрение.

“Очень важно иметь возможность провести хорошую генетическую диагностику пациентов и идентифицировать ген, который стал причиной заболевания. Сейчас мы знаем, что около 3% пациентов с пигментным ретинитом в Испании имеют мутации в гене CERKL, - говорит Марфани. - Значительная часть усилий в области редких заболеваний глаз сосредоточена именно на генетической диагностике пациентов, но чтобы понять физиологический эффект этих мутаций, необходимо проанализировать, что происходит в клетках сетчатки”.

Определение гена, который вызвал заболевание, и его физиологической функции является краеугольным камнем для разработки точных или персонализированных методов лечения. В случае с генной терапией это обычно дорого - по времени и деньгам - и доступно только для ограниченного числа пациентов.

“Сейчас, если мы будем лучше знать, какие пути изменяются, когда ген CERKL отсутствует, мы можем подумать о том, как компенсировать изменения этих путей: например, с помощью лекарств, которые могут воздействовать на эти метаболические пути и восстанавливать правильное функционирование нейронов сетчатки, и, таким образом, вернуться к более гомеостатическому состоянию. Этот тип терапевтического подхода является гораздо более доступным и, если он замедлит прогрессирование болезни, он сможет принести пользу многим пациентам”.

Исследовательская группа по молекулярной генетике человека из Университета Барселоны имеет выдающийся опыт изучения генетической основы заболеваний зрения, длиною более чем в 25 лет. Это была ведущая группа при определении неизвестного гена - CERKL - как причины пигментного ретинита (The American Journal of Human Genetics, 2004) в исследовании семьи с несколькими детьми, имеющими заболевание.

“Наша команда продолжает работать в попытках понять, как мутации в гене CERKL могут привести к гибели фоторецепторов у пациентов. В будущем мы хотим создать новые модели заболевания с помощью органоидов сетчатки человека и разработать стратегии точной терапии - генную терапию, а также лекарственную, основанную на молекулах, которые позволяют нам обратить вспять самые тяжелые симптомы заболевания”, - говорит Марфани.

Больше информации: Rocío García-Arroyo et al, Exacerbated response to oxidative stress in the Retinitis Pigmentosa Cerkl mouse model triggers retinal degeneration pathways upon acute light stress, Redox Biology (2023). DOI: 10.1016/j.redox.2023.102862

Информация о журнале: Redox Biology, American Journal of Human Genetics

Источник: Университет Барселоны

Ссылка на источник

Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости в Телеграм и Вконтакте.