Ученые разрабатывают новый подход к лечению болезни Беста
Болезнь Беста, известная также как вителиформная макулярная дистрофия, это наследственная форма макулярной дегенерации, характеризующаяся потерей центрального зрения. Это заболевание может быть вызвано более чем двумя сотнями мутаций в гене BEST1.
Исследователи смогли ликвидировать эту болезнь в стволовых клетках у пациентов с мутациями гена BEST1 с помощью замены поврежденных копий этого гена большим количеством функциональных копий BEST1. Такой подход сработал для большинства, но, правда, не для всех мутаций BEST1, которые они тестировали. В качестве альтернативного подхода к мутациям, не отвечающим этому методу генной подмены, команда использовала редактирование гена методом CRISPR-Cas9, чтобы исправить мутации.
Статья с описанием этого исследования, которое провели американские ученые из университета Висконсина в г. Мэдиссон, была опубликована в журнале American Journal of Human Genetics.
Ген BEST1 кодирует белок, который регулирует движение хлорида через слой сетчатки, называемый пигментным эпителием. Болезнь Беста является доминирующtq, что означает, что у людей, которые унаследуют только одну ошибочную копию гена BEST1 - либо от матери, либо от отца - будет развиваться это заболевание. Мутации в BEST1 вызывают разрушение сетчатки, что приводит к размытости центрального зрения, которая прогрессирует и приводит к необратимой потере зрения.
По словам профессора офтальмологии и науки о зрении доктора Давида Гамма,
Люди с болезнью Беста имеют широкий спектр мутаций, которые могут поразить различные части белка, и считается, что для исправления повреждений требуется сложная, индивидуализированная генная терапия. Мы обнаружили, что многие из этих мутаций на самом деле очень чувствительны к более широкому методу генной терапии, который уже используется для других заболеваний сетчатки глаза.
Исправление доминантного генетического заболевания с помощью генной терапии обычно требует точного удаления или "ремонта" нефункционального гена, не причиняя при этом вреда функциональному гену — это трудная задача, которая часто оказывается нереализуемой. Напротив, рецессивные генетические заболевания, которые возникают, когда человек наследует два нефункциональных гена - по одному от каждого родителя - могут быть исправлены с помощью метода, называемого генной аугментацией. Этот уже отработанный процесс заключается во вводе функциональной копии гена для "восполнения пробела" и включения в работу нужного белка.
Как говорит профессор Гамм,
Используя другую аналогию, доминирующие мутации производят "рабочих", которые активно стремятся саботировать усилия своих более способных коллег, в то время как рецессивные мутации производят белки, которые вообще никогда не появляются на работе. Как оказалось, вторую ситуацию, как правило, проще лечить, чем первую.
Команда исследователей офтальмологического исследовательского института Макферсона, которой руководит Гэмм, выдвинула гипотезу о том, что можно адекватно "разбавить" влияние нефункционального белка BEST1, уравновешивая его множеством функциональных копий белка BEST1 посредством аугментации генов.
В лаборатории новый подход работал в клетках пигментного эпителия сетчатки, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток* пациентов, с большинством, но не со всеми мутациями гена BEST1, которые они тестировали. Там, где аугментация генов не увенчалась успехом, команда смогла исправить дисфункцию с помощью редактирования гена методом CRISPR-Cas9.
Ученые продемонстрировали, что их двусторонняя стратегия генной терапии может обладать потенциалом для высокоэффективного лечения всех мутаций болезни Беста.
* Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (induced pluripotent stem cells, iPSC или iPS) - стволовые клетки, полученные из клеток различных тканей (в первую очередь фибробластов) с помощью их репрограммирования методами генетической инженерии.
Хотите больше новостей? Подпишитесь на наши новости на Facebook и Вконтакте.
Источник: University of Wisconsin-Madison