Страница 26.12.2023 193

Доктор Виталий Викторович

Генная диагностика и терапия:
  как пройти, к чему готовиться и кому показаны такие операции.

Как понять, что нужно посетить офтальмолога? Где бесплатно пройти диагностику? В каком возрасте можно делать операцию и что будет потом?

kadishev

Обсудили с доктором Виталием Кадышевым, какие формы наследственных дистрофий сетчатки можно вылечить с помощью геннозаместительной терапии, почему генетическая диагностика необходима и как ее пройти, если нет возможности приехать в Москву.

Виталий Викторович Кадышев. Руководитель научно-клиническим центром генетики глазных болезней,заведующий кафедрой офтальмогенетики Института ВиДПО ФГБНУ "МГНЦ", ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, куратор по наследственным глазным болезням РФ, врач-генетик, офтальмолог высшей квалификационной категории ФГБНУ "МГНЦ", к.м.н., проф. РАЕ, доцент

Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) — обширная группа заболеваний.  Раньше они считались в практической офтальмологии достаточно редкими, но развитие технологий диагностики позволило установить, что эта группа занимает порядка 35% всего спектра нозологии в офтальмологической практике.

Виталий Викторович, расскажите, пожалуйста, какие виды наследственных дистрофий сетчатки подлежат терапии?

Виталий Кадышев:

Если говорить о предрасположенности в широком понимании, то — нет. Однако, стоит помнить про риск развития заболевания в случае наличия родственников с подобным заболеванием и средне популяционный риск, который составляет 5%.

Объясню. Раньше считалось, что порядка 70% наследственных дистрофий сетчатки приходится на рецессивные формы —  это случаи, когда ребенок унаследовал от клинически здоровых родителей по одной мутации в одном и том же гене. 

Но это не предрасположенность — речь идет о носительстве не проявляющихся клинически изменений в генах. И вот люди с такими генами встретились и у них родились дети, у которых эти молчащие изменения проявились. 

Но надо понимать, что сейчас известно 78 форм пигментного ретинита и 19 форм амавроза Лебера, а для терапии пока что подходят только две — амавроз Лебера 2 типа и пигментный ретинит 20 типа. 

Есть ли люди или группы людей, которые предрасположены к развитию наследственных дистрофий сетчатки?

Виталий Кадышев:

Если говорить о предрасположенности в широком понимании, то — нет. Однако, стоит помнить про риск развития заболевания в случае наличия родственников с подобным заболеванием и средне популяционный риск, который составляет 5%.

Объясню. Раньше считалось, что порядка 70% наследственных дистрофий сетчатки приходится на рецессивные формы —  это случаи, когда ребенок унаследовал от клинически здоровых родителей по одной мутации в одном и том же гене. 

Но это не предрасположенность — речь идет о носительстве не проявляющихся клинически изменений в генах. И вот люди с такими генами встретились и у них родились дети, у которых эти молчащие изменения проявились.

Если мы говорим о доминантных формах — то и этот вариант нельзя назвать предрасположенностью. В этом случае речь идет о наличие больного гена у одного из родителей или мы имеем дело с первично возникшей поломкой в генном аппарате человека. И на сегодняшний день нет окончательного ответа, почему такие поломки происходят.

Сейчас на достаточно большой выборке в «Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова» получены данные, что на самом деле около 50% наследственных заболеваний сетчатки приходится на рецессивные и около 50% — на доминантные формы.

Как понять, что необходимо обратиться к офтальмологу?

Виталий Кадышев:

Прежде всего, надо знать, что амавроз Лебера и пигментный ретинит— это заболевания раннего детства. Манифестация происходит в возрасте до 2 лет, позже, как правило, болезнь не начинается. Поэтому родителям нужно быть внимательными —  у этих форм НДС  есть несколько общих свойств, по которым можно определить, что нужно посетить врача.

Первый сигнал — резкое нарушение темновой адаптации. 

Ребенок фактически не ориентируется в пространстве при снижении освещенности, даже при минимальных сумерках или при выключенном свете в кабинете у врача-офтальмолога. Родители, особенно маленьких детей, младенцев до года, могут заметить, что ребенок смотрит на источники света, на лампы, пристально, не отводя глаз. Ребенок без патологии сетчатки не будет рассматривать светящуюся лампу. Зато стоит выключить свет — младенец становится беспокойным, если у него активная фаза дня, он начинается плакать, и родители не могут понять, в чем причина.

Второй сигнал— нистагм.

Как правило, это горизонтальный нистагм с вращательным (ротаторным) компонентом.

При таких симптомах нужно не останавливаться на клиническом обследовании и направить пациента на консультацию к врачу-генетику, который определит спектр генетической диагностики.

nistagm

Как понять, что необходимо обратиться к офтальмологу?

Все, что нужно — просто прийти.

Генетическая диагностика доступна бесплатно и никакой специальной
подготовки не требует. 

Сегодня бесплатная диагностика доступна для всех. Так, в «МГНЦ» представлены все виды исследований, которые на сегодняшний день известны в сообществе генетиков.   Обязательное условие при самостоятельном обращении — прием врача-генетика в «МГНЦ».

Если вам сложно приехать в Москву — есть региональная программа диагностики, которую я как раз курирую. В каждом российском регионе есть центры, где пациентов регистрируют электронно, проводят забор крови и затем кровь отправляют к нам в МГМЦ. Такое исследование также проводится полностью бесплатно.

Конечно, после диагностики потребуется очное консультирование. Этого никак не избежать, потому что результаты генетической диагностики с учетом клинического статуса должен интерпретировать врач-генетик, а не врач-офтальмолог. 

В целом, все ресурсы доступны, бесплатны и ими можно и нужно пользоваться, особенно детям. Чем раньше мы проведем диагностику — тем выше шансы улучшить качество жизни пациента.  Например, после 40 лет, мы сможем рассчитывать только на небольшой процент повышения качества жизни.

Готовиться к диагностике не нужно — возможность провести диагностику не зависит от того, пришел пациент натощак или нет. 

Поскольку ДНК находятся во всех клетках организма, то диагностику можно проводить по абсолютно любым биологическим тканям. Наиболее простая ткань, которую можно получить — кровь. Повторюсь, ничего специально делать не надо — просто прийти.

Как быть, если по результатам диагностики генная терапия невозможна?

Прежде всего, они продолжают наблюдаться в Москве, потому что там ведется работа по сбору статистики, по наблюдению и оценке результатов. Но и ко мне тоже они, конечно, будут приходить обязательно.

 Если по результатам диагностики установлено, что патологию вызвал не RPE65, а другой ген — это не повод опускать руки ни врачам, ни пациентам. 

Есть два массивных пласта, которые нужно учитывать — диагностика дает нам возможность терапии для пациента и прогнозирования рисков для семьи:

— Во-первых, сейчас идет множество клинических исследований других молекул и, соответственно, препаратов для терапии других форм НДС. Если у нас уже есть ваши результаты, то как только появится новый препарат — мы сможем оперативно пациента вызвать для решения вопроса о возможности терапии.

— Во-вторых, диагностика поможет определить риски для семьи. Это одна из задач генетического консультирования — понимание, каков риск развития заболевания у пациента в дальнейшем, и каковы риски для родителей пациента, если они будут планировать еще беременности. Так мы определим, что мы сможем предложить семье, чтобы исключить патологию и провести профилактику на доклиническом уровне.

За счет чего она работает? Как устроена?

Виталий Кадышев:

Приведу простую аналогию. Представим, что по какой-то причине у человека нет кисти руки. И мы можем заменить ее протезом, который будет полностью автоматизирован и связан с головным мозгом, чтобы такая кисть работала как своя.

Та же история и с геннозаместительной терапией. 

Кодирующие участки определенного гена — те, что поломаны у пациента  — запаковываются в капсид, который делается из аденоассоциированного вирусного вектора. Не надо пугаться слова «вирус» — это не означает инфицирования и не вызывает никаких воспалительных процессов. Доказанное отсутствие такого риска — вообще одно из условий развития геннозаместительной терапии.

Запакованный в капсид материал затем вводится в глаз. И этот капсид заходит в генетический аппарат и там высвобождает нормально функционирующий ген, который функционирует вместо поломанного. Никакого воздействия на собственно ДНК человека не происходит и при этом не меняется ее структура. Такой вновь добавленный ген начинает работать так, как и должен работать у здорового человека.

Дальше запускается выработка правильных белков и зрительный цикл восстанавливается — начинают работать живые клетки сетчатки, в частности фоторецепторы, которые раньше не функционировали.

Есть ли противопоказания для терапии?

Виталий Кадышев:

Основное противопоказание – непереносимость компонентов лекарства, как и для любого лекарства и несоответствие критериям проведения данной терапии. 

Живые клетки — одно из обязательных критериев назначения терапии. Проводить терапию на сетчатке, где отсутствуют жизнеспособные клетки, бессмысленно. 

Поэтому толщина сетчатки не менее 100 микрон и сохранение определенных полей зрения учитываются обязательно при решении вопроса о терапии. Эти косвенные признаки сохранности клеток. Если их нет — скорее всего, терапию проводить нельзя. В России на данный момент был один такой отказ и у зарубежных коллег тоже есть подобные примеры.

В каком возрасте стоит делать операцию?

Виталий Кадышев:

Основное противопоказание – непереносимость компонентов лекарства, как и для любого Чем раньше — тем лучше.

Относительным ограничением может быть возраст младше 4 лет, но после 1,5 лет терапия возможна.

Возраст для препарата нигде жестко не прописан — в инструкции указано, что детям младше 4 лет на данный момент не проводилось клинических исследований по эффективности и безопасности терапии.

Это момент, который важно учесть хирургу-офтальмологу — он  должен оценивать риски и эффективность терапии для пациента.

И тут у нас есть положительный опыт — самому младшему нашему пациенту было 2 года.

Детям до года, как показывают текущие исследования, проводить терапию не стоит — есть особенности формирования слоев сетчатки, клеточной дифференциации, которые надо учитывать. 

Оптимальный возраст для терапии — 7-15 лет. Хотя есть и положительный опыт терапии пациентов 17-18 лет. Более того, в настоящее время нам удалось организовать терапию пациента взрослого возраста.

Какие возможны осложнения после операции?

Виталий Кадышев:

В этом случае осложнения никак не связаны с самим препаратом  — это не повод ее откладывать и бояться.  Это обычные осложнения, которые могут возникнуть при любом оперативном офтальмологическом вмешательстве:

— помутнение хрусталика, 

— повышение внутриглазного давления, 

— разрыв сетчатки. 

Основное осложнение — повышение внутриглазного давления — полностью компенсируется каплями, которые отменяются после нормализации состояния.

Помутнение хрусталика или катаракта может возникать в результате операции по удалению стекловидного тела. Это обязательный этап терапии, который проводится перед тем, как ввести препарат. 

Витрэктомия требует особого положения после операции — головой вниз. 

А при геннозаместительной терапии необходимо нестандартное послеоперационное положение — головой вверх. Из-за этого повышается риск развития катаракты. 

Обойти это нельзя — препарат должен правильно распределиться под сетчаткой.

Но такое помутнение обычно мягкое и не мешает никак зрительным функциям — у нас есть несколько таких примеров. 

У зарубежных коллег было несколько случаев интенсивного помутнения, которое потребовало операции по удалению хрусталика, что полностью решило проблему.

А разрывов сетчатки в практике наших хирургов нет ни одного случая. 

Иногда в месте введения препарата может образовываться атрофический очаг.

Но он никак не мешает зрительной функции. Мы наблюдаем за этим, следим есть ли распространение. У зарубежных коллег есть описания, что образовывались дополнительные очаги, но опять-таки они не мешают зрительным функциям. 

Риск такого осложнения — не причина, чтобы не назначать и не проводить операцию.

Сколько времени занимает проведение операции и реабилитация?

Виталий Кадышев:

Фактически пациент в стационаре находится около двух недель.

Мы госпитализируем его за 3 дня до операции. После операции на одном глазу пациент остается в клинике, и минимум через 6 дней мы проводим операцию на втором глазу. Обычно через три дня после этого выписываем домой.

Затем пациент должен строго соблюдать режим мониторинга — нужно посещать врачей в нашем институте, в месте лечения и по месту жительства. 

Через  месяц после операции , затем, через 6, 9 и 12 месяцев.

После чего показываться нужно раз в год.

За рубежом нет такой строгой дисциплины мониторинга, как у нас, и это неправильно ввиду пропуска ранних и поздних возможных нежелательных эффектов, которые можно скорректировать. Наши пациенты обязательно приезжают даже из отдаленных регионов — Бурятии, Иркутска и тд.

Это не реабилитация — скорее, стоит назвать  это периодом изменений зрительных функций в положительную сторону. И заложить на него год. В этот период мы ожидаем максимальные эффекты от терапии и результаты.

Первые результаты наступают через месяц. Через три месяца пациенты иногда отмечают снижение функций, а затем происходит возвращение к тому плато, которое было через месяц после терапии, и некоторый плюс в динамике.

Никакой дополнительной терапии здесь не нужно — только уже упомянутые противовоспалительные капли, стандартные для послеоперационного периода.  Гимнастика тут неэффективна, таблетки тоже не требуются. 

Есть индивидуальные компоненты — иногда приходится добавлять какие-то препараты по согласованию с неврологом. Но это не является абсолютным для всех пациентов.